I.3. Антиметаболиты

Известно, что антиметаблиты обладают меньшей цитотоксичностью в отношении интактных клеток в сравнении с алкилириующими препаратами. Между тем, при подборе адекватной химиотерапии антиметаболитами и консультации пациентов необходимо обратить внимание информацию, представленную в разделе I.1.

ГЕМЦИТАБИН

(GEMCITABINE)

Форма выпуска. Порошок лиофилизированный для инфузий 1 г/50 мл; 200 мг/10 мл.

Показания к применению и дозирование. Рак ПЖ, немелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, молочной железы, мелкоклеточный рак легких и местнораспространенный рефрактерный рак яичников (монотерапия или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами), болезнь Ходжкина.  Применяют в/в капельно. Рак мочевого пузыря — 1250 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней при монотерапии. Рак ПЖ — 1000 мг/м² 1 раз/нед в течение 7 нед с последующим перерывом на 1 нед.  

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.  

Предостережения. С осторожностью применяют при нарушениях процессов кроветворения; нарушениях функции печени и/или почек. Безопасность и эффективность гемцитабина у детей не изучена.

Наблюдение за больным (наибольшая клиническая значимость): определение гематокритного числа и уровня гемоглобина, подсчет общего количества лейкоцитов+лейкоцитарная формула и количество тромбоцитов. Также необходимо контролировать уровни АСТ, АЛТ, билирубина, креатинина, азота мочевины в сыворотке крови.

В период лечения следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных функций.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие гемцитабина.

Взимодействия: см. прил. 1.

Беременность. Противопоказано.

Кормление грудью. Противопоказано.

Побочное действие.

Интерстициальная пневмония, отек легких, нарушение дыхания, снижение АД, периферические отеки, ИМ, аритмии, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.  

Зарегистрированные торговые наименования.

Гемзар (Eli Lilly, Франция); лиоф. пор. д/приг. р-ра д/ин. (флак.), 0,2 и 1 г.  

КАПЕЦИТАБИН

(CAPECITABINE ⁾

Форма выпуска. Таблетки 150 мг, 500 мг.

Показания к применению и дозирование. Рак молочной железы (включая метастазирующий), в т.ч. резистентный к паклитакселу и антрациклинам (или при наличии противопоказаний к последним). Применяют внутрь (через 30 мин после еды) в суточной дозе 2,5 г/м²/сут (за 2 приема) в течение 2 нед с последующим перерывом на 1 нед.  

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к фторпиримидину, фторурацилу), беременность, период лактации.  

Предостережения. В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени и пожилым пациентам требуется тщательный контроль врача.

Наблюдение за больным (наибольшая клиническая значимость): определение гематокритного числа и уровня гемоглобина, подсчет общего количества лейкоцитов+лейкоцитарная формула и количество тромбоцитов, определение

уровней АСТ, АЛТ, билирубина, мочевой кислоты в сыворотке крови.

При умеренной и тяжелой гипербилирубинемии прием капецитабина следет прекратить до восстановления значений до легкой степени тяжести.

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучена.

В период лечения следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных функций.

В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное действие капецитабина.

Взимодействия: см. прил. 1.

Беременность. Противопоказано.

Кормление грудью. Противопоказано.

Побочное действие.

Тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, запор, гипербилирубинемия, астенический синдром, головная боль, головокружение, подошвенный синдром, дерматит, эритематозная сыпь, анемия, нейтропения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, проявления кардиотоксичного действия (наиболее вероятно у больных ИБС).  

Зарегистрированные торговые наименования.

Кселода (F.Hoffman-La-Roche Inc., США), табл. (флак.), 150, 500 мг.  

МЕРКАПТОПУРИН

(MERCAPTOPURINE)

Форма выпуска. Таблетки 50 мг.

Показания к применению и дозирование. Острые лимфобластные и нелимфобластные лейкозы, хорионэпителиома матки, ретикулезы, истинная полицитемия, болезнь Крона, находжкинские лимфомы, обострение хронического миелолейкоза.  Для взрослых и детей - внутрь в начальной дозе 2,5 мг/кг/сут или 80-100 мг/м².  

Противопоказания. Гиперчувствительность.  

Предостережения. С острожностью применяют у пациентов с подагрой и нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе). Для профилактики гиперурикемии следует увеличить объем потребляемой жидкости, применять средства, ощелачивющие мочу. При необходимости назначить аллопуринол. При одновременном применении меркаптопурина и аллопуринола дозу меркаптопурина снижают до ¼-⅓ от исходной. При применении меркаптопурина у пациентов с нарушениями функции печени/почек требуется коррекция дозы.

Наблюдение за больным (наибольшая клиническая значимость): определение гематокритного числа и уровня гемоглобина, подсчет общего количества лейкоцитов+лейкоцитарная формула и, количество тромбоцитов, определение активности АЛТ, АСТ, уровень билирубина. Также необходимо контролировать уровни ЛДГ, азота мочевины, креатинина и мочевой кислоты в плазме крови. При лечении больных с острым лейкозом рекомендуются ежедневные анализы крови.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие меркаптопурина.

Взимодействия: см. прил. 1.

Беременность. Противопоказано.

Кормление грудью. Противопоказано.

Побочное действие.

Тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, панцитопения, тошнота, рвота, диарея, гепатонекроз, внутрипеченочный холестаз, изъязвление слизистой оболочки полости рта, кишечника, панкреатит, гиперурикемия, нефропатия.

Зарегистрированные торговые наименования.

Меркаптопурина табл. 0,05 г (Россия); табл., 50 мг.  

МЕТОТРЕКСАТ

(METHOTREXATE)

Форма выпуска. Таблетки 2,5 мг, 5 мг; порошок лиофилизированный или концентрат для приготовления инъеционного раствора; раствор для инъекций 50 мг, 500 мг.

Показания к применению и дозирование. Лимфо- и миелобластный лейкоз, нейролейкоз, миеломная болезнь, трофобластические опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос, в т.ч. деструирующий), рак пищевода, плоскоклеточный (эпидермоидный) рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, легкого, печени, молочной железы, почки, мочеточников, предстательной железы, шейки матки, вульвы, яичника, яичка, полового члена, ходжкинская и неходжкинские лимфомы.  Применяют внутрь по 2,5—5 мг ежедневно до появления токсического действия.  

Противопоказания. Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга, инфекционные заболевания, стоматит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, печеночная и/или почечная недостаточность, лейкоз с геморрагическим синдромом, беременность, кормление грудью.  

Предостережения. При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую острожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином). С острожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

Наблюдение за больным (наибольшая клиническая значимость): тесты на микрогематурию, определение уровня азота мочевины, креатинина и КК, определение гематокритного числа и уровня гемоглобина, подсчет общего количества лейкоцитов+лейкоцитарная формула и количество тромбоцитов, определение активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, уровень билирубина. Также необходимо исследовать пунктат костного мозга и биоптат печени (высокие дозы длительно), осмотр полости рта перед каждым применением, определение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Взимодействия: см. прил. 1.

Беременность. Противопоказано.

Кормление грудью. Противопоказано.

Побочное действие.

Лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ, мелена, нарушение функции печени, панкреатит, транзиторный острый неврологический синдром; после интратекального введения — острый химический арахноидит, подострая миелопатия, хроническая лейкоэнцефалопатия; цистит, нарушение функции почек, нарушения овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, дисменорея, бесплодие, выкидыш, аномалии развития плода, кожная эритема и/или сыпь, алопеция (редко), фурункулез, депигментация или гиперпигментация, аллергические реакции, конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, нарушение зрения, пневмония, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, обострение легочных инфекций, иммунодепрессия, недомогание, остеопороз, васкулит.  

Зарегистрированные торговые наименования.

ТИОГУАНИН

(TIOGUANINE)

Форма выпуска. Таблетки 40 мг.

Показания к применению и дозирование. Миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, эритремия.  Применяют внутрь в начальной дозе 2 мг/кг или 75-100 мг/м² 1 раз/сут. При отсутствии клинического улучшения и снижения числа лейкоцитов после 4 нед лечения с осторожностью увеличивают дозу до 3 мг/кг/сут. Поддерживающая доза — 2-3 мг/кг/сут. У детей (в составе комбинированной терапии) — 60-75 мг/м²/сут.  

Противопоказания. Нарушения функции печени и почек. Гиперчувствительность, предшествующая лучевая терапия, беременность, кормление грудью.  

Предостережения. Больным с нарушениями функции печени/почек требуется снижение дозы. Необходим постоянный контроль функционального состояния этих органов не реже 1 раза/нед.

Наблюдение за больным (наибольшая клиническая значимость): определение гематокритного числа и уровня гемоглобина, подсчет общего количества лейкоцитов+лейкоцитарная формула и количество тромбоцитов, определение активности АЛТ, АСТ, уровень билирубина. Также необходимо контролировать уровни АСТ, АЛТ, ЛДГ, азота мочевины, креатинина и мочевой кислоты в плазме крови.

При резко выраженном нарушении кроветворения прием препарата следует прекратить.

У больных с синдромом Леша-Найхана чувствительность к тиогуанину снижена.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие тиогуанина.

Взимодействия: см. прил. 1.

Беременность. Противопоказано.

Кормление грудью. Противопоказано.

Побочное действие.

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия; аплазия костного мозга; гепатотоксичность, облитерирующий эндофлебит вен печени; гиперурикемия, гиперурикозурия, мочекислая нефропатия; тошнота, рвота; изъязвление слизистой оболочки полости рта и ЖКТ, некроз и перфорация стенки кишечника, инфекции.  

Зарегистрированные торговые наименования.

Тиогуанина табл. 0,04 г (Россия); табл., 40 мг.  

ФЛУДАРАБИНА ФОСФАТ

(FLUDARABINE)

Форма выпуска. Лиофилизированный порошок для инъекций 50 мг; таблетки, покрытые оболочкой 10 мг.

Показания к применению и дозирование. Хронический B-клеточный лимфолейкоз, неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности. Применяют в/в капельно по 25 мг/м²/сут в течение 5 дней через каждые 28 дней. Лечение продолжают до достижения максимального эффекта (обычно 6 циклов).  

Противопоказания. Почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.  

Предостережения. С острожностью применяют у пациентов с подагрой и нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе). При применении у пациентов с КК 30-70 мл/мин требуется постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. Пациентам с риском развития синдрома опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение первой недели лечения. Безопасность и эффективность флударабина у детей не изучена.

Наблюдение за больным (наибольшая клиническая значимость): определение гематокритного числа и уровня гемоглобина, подсчет общего количества лейкоцитов+лейкоцитарная формула и. количество тромбоцитов. Также необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное действие флударабина.

Взимодействия: см. прил. 1.

Беременность. Противопоказано.

Кормление грудью. Противопоказано.

Побочное действие.

Миелодепрессия, анорексия, тошнота, рвота, диарея, утомляемость, слабость, тревожность, нарушения сознания, нейропатия, учащение мочеиспускания, аллергические реакции, нарушение зрения, инфекционные осложнения, одышка, кашель, отеки, синдром лизиса опухоли, гемолитическая анемия.  

Зарегистрированные торговые наименования.

Флудара (Schering AG, Германия); лиоф. пор. д/приг. р-ра д/ин.(флак.), 50 мг.  

ФТОРУРАЦИЛ

(FLUOROURACIL)

Форма выпуска. Раствор для инъекций 5% в ампуле по 5 мл..

Показания к применению и дозирование. Колоректальный рак, анальная карцинома, опухоли молочной железы, пищевода, желудка, ПЖ, печеночно-клеточная карцинома, метастазы в печень, овариальные карциномы, карциномы шейки матки, мочевого пузыря, предстательной железы, опухоли головы и шеи.  Применяют 1 г/м²/сут в/в капельно постоянно в течение 96-120 ч; в комбинации с другими ЛС — 600 мг/ м² в/в в 1 и 8 дни курса. При применении в комбинации с кальция фолинатом дозы фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.  

Противопоказания. Гиперчувствительность, депрессия костного мозга, нарушение функции печени и/или почек, опоясывающий лишай, тяжелые системные инфекции (в т.ч. угроза их развития), ветряная оспа, стоматит, язвы полости рта и ЖКТ, псевдомембранозный колит, кровотечения, беременность, кормление грудью.  

Предостережения. С осторожностью применяют пациентам ранее получавшим лучевую или химиотерапию. Больным с нарушениями функции печени/почек требуется снижение дозы.

Наблюдение за больным (наибольшая клиническая значимость): исследование полости рта больного на наличие язв (рекомендуется перед каждым введением), определение гематокритного числа и уровня гемоглобина, подсчет общего количества лейкоцитов+лейкоцитарная формула и количество тромбоцитов. Также необходимо контролировать уровни АСТ, АЛТ, билирубина, в сыворотке крови.

Наиболее значительное снижение количества лейкоцитов обычно наблюдается между 9-м и 14-м днем первого курса терапии, но возможна отсроченная миелодепрессия (до 20 дней). Нормализация количества лейкоцитов происходит к 30-му дню.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие фторурацила.

Взимодействия: см. прил. 1.

Беременность. Противопоказано.

Кормление грудью. Противопоказано.

Побочное действие.

Анорексия, тошнота, рвота, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, диарея, кровотечения из ЖКТ, загрудинная боль, аритмии, ишемия, ИМ, СН, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, неврит зрительного нерва, стеноз слезных канальцев, азооспермия, аменорея, алопеция.  

Зарегистрированные торговые наименования.

Фторурацила р-р д/ин. 5% (Россия); р-р для внутрисосудистого и внутрипузырного введ. (амп.), 50 мг/мл, 5 мл.  

Фторурацил (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Израиль); р-р д/ин.: амп., 25 мг/мл, 10 мл; 50 мг/мл, 5 и 10 мл; флак., 50 мг/мл, 5 мл.  

ЦИТАРАБИН

(CYTARABINE)

Форма выпуска. Таблетки 100 мг; порошок лиофилизированный для приготовления инъекционного раствора 100 мг, 1000 мг/20 мл в ампуле.

Показания к применению и дозирование. Острый миелолейкоз у детей и взрослых (для индукции ремиссии и поддерживающей терапии самостоятельно или в составе комбинированной терапии); острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых (для индукции ремиссии и поддерживающей терапии самостоятельно или в составе комбинированной терапии); хронический миелолейкоз (бластный криз); неходжкинская лимфома у детей и взрослых (в составе комбинированной терапии); лимфогранулематоз, миелодиспластический синдром; карциноматозный менингит, острый нейролейкоз у детей и взрослых (интратекальное применение). Применяют в/в, интралюмбально, интравентрикулярно, интратекально, п/к и в/м. В/в обычно в дозе 100—200 мг/м²/сут (или 3 мг/кг/сут) в виде инфузии в течение 24 ч; курс лечения — 5—10 дней. Интралюмбально или интравентрикулярно — 10—30 мг/м² 3 раза/нед. Интратекально — 20 мг/м² каждые 3 дня в течение 2 нед. Проводят 4—7 курсов с интервалом 1—14 дней.  

Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность.  

Предостережения. С осторожностью применяют пациентам с угнетением кроветворения, с нарушениями функции печени/почек, с инфильтрацией опухолевыми клетками костного мозга, а также ранее получавшим лучевую или химиотерапию. Через 24 часа после введения цитарабина число лейкоцитов снижается, на 7-9 день достигает минимальных значений, затем кратковременно повышается до 12-го дня, после чего вновь снижается более значительно с минимумом на 15-24 день. В последующие 10 дней число лейкоцитов быстро возрастает до исходного уровня. Число тромбоцитов значительно снижается на 5-й день после введения цитарабина, самый низкий уровень достигается на 12-15 день, в течение последующих 10 дней достигая исходного уровня. Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома. В период лечения, особенно при наличии большого количества бластных клеток или при большой массе опухоли (лимфома), необходимо проводить медикаментозную профилактику гиперурикемии и обеспечить прием аллопуринола и достататочного количества жидкости. Наблюдение за больным (наибольшая клиническая значимость): исследование пунктата костного мозга (рекомендуется с 2-х недельными интервалпми вплоть до наступления ремиссии), определение гематокритного числа и уровня гемоглобина, подсчет общего количества лейкоцитов+лейкоцитарная формула и количество тромбоцитов. Также необходимо контролировать уровни АСТ, АЛТ, билирубина, мочевой кислоты в сыворотке крови.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие цитарабина.

Взимодействия: см. прил. 1.

Беременность. Противопоказано.

Кормление грудью. Противопоказано.

Побочное действие.

Нарушения со стороны ЦНС, периферическая нейропатия; алопеция; нефропатия, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени, воспаление или изъязвление слизистой оболочки ротовой полости или анальной области; острый панкреатит, угнетение кроветворения, мегалобластическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения; пневмония, отек легких, диффузный интерстициальный пневмонит, кардиомиопатия. После интратекального введения: параплегия, лейкоэнцефалопатия, слепота.  

Зарегистрированные торговые наименования.

Цитозар (Pharmacia Italia S.p.A., Италия); порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций в ампулах 100 мг, во флаконах 500 мг №1 и 1000 мг

№1.

Цитарабин лиоф. д/ин. 0,1 г (Россия); лиоф. пор. д/приг. р-ра д/ин. (амп. и флак.), 100 мг. Алексан (Heinrich Mack Nachf, Германия); р-р д/ин. (флак.), 40 мг/2 мл, 100 мг/5 мл, 500 мг/10 мл, 1000 мг/20 мл.