2.4. Средства, применяемые при ревматических заболеваниях

Процесс деструкции хрящей и костей, который происходит при ревматоидном артрите и других хронических воспалительных заболеваниях суставов (псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит), может быть подавлен при применении группы препаратов, известных как болезнь-модифицирующие антиревматические средства (БМАРС). БМАРС включают противомалярийные препараты (хлорохин, гидроксихлорохин), пеницилламин, сульфасалазин, иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат) и препараты золота. Лечение должно быть начато на ранних стадиях развития заболевания, до того, как начнется деструкция сустава. Лечение обычно начинают с НПВС, пока диагноз не определен и течение болезни не предсказуемо. Принципиально важны для прогноза ранняя диагностика заболевания и соответственно раннее начало лечения базисными препаратами. Так, лечение БМАРС при ревматоидном артрите должно быть начато в течение первых 2 мес от дебюта. БМАРС не дают мгновенного улучшения: для достижения полного ответа требуется 4–6 мес лечения. Их длительное применение ограничивается токсичностью и снижением эффективности. Если один препарат не приводит к объективному улучшению в течение 6 мес, его применение следует прекратить и заменить другим БМАРС. При применении БМАРС часто развиваются побочные эффекты, которые могут быть опасны для жизни; тщательное наблюдение необходимо для предотвращения развития тяжелых токсических эффектов. Расстройства со стороны крови (подавление костного мозга) могут развиться во время лечения многими БМАРС; подсчет форменных элементов крови должен производиться до и во время лечения, а пациентам следует советовать незамедлительно сообщать медперсоналу о любых необъяснимых симптомах, например, кровотечениях, синяках, геморрагической сыпи, инфекциях, боли в горле или температуре. Существует мнение о бiльшей эффективности применения комбинации нескольких БМАРС, чем одного препарата, однако проблемой может стать их высокая токсичность; независимо от того, как применяются препараты, по одному или в комбинации, их должен назначать ревматолог для обеспечения максимально эффективного и безопасного применения. Кроме ревматоидного артрита, БМАРС применяются при псориатическом артрите (метотрексат) и анкилозирующем спондилоартрите или болезни Бехтерева (сульфасалазин, метотрексат).

Противомалярийные препараты хлорохин или гидроксихлорохин менее эффективны, чем большинство БМАРС, но, поскольку они обычно лучше переносятся, их предпочитают для лечения легкого ревматоидного артрита. Хлорохин и гидроксихлорохинне должны применяться для лечения псориатического артрита. До и во время лечения необходимо проводить офтальмологическое обследование в связи с риском развития ретинопатии при длительном применении.

Сульфасалазин оказывает благоприятный противовоспалительный эффект и некоторыми ревматологами рассматривается как БМАРС первого ряда, однако его плохо переносят 25% больных. Побочные эффекты включают подавление костного мозга, гепатотоксический эффект, кожные реакции и расстройства желудочно-кишечного тракта. Метотрексат, иммунодепрессант, рассматривается в качестве БМАРС первого ряда; в низких дозах применяется для лечения ревматоидного артрита, хорошо переносится, но риск развития нарушения кроветворения (подавление костного мозга) и эффектов печеночной и легочной токсичности сохраняется. Другие иммунодепрессанты, включая азатиоприн, обычно используются только у больных с тяжелым течением, которым не помогли другие БМАРС, особенно больным с внесуставными проявлениями, например, васкулитом. Иммунодепрессанты применяются при псориатическом артрите. Побочные эффекты включают расстройства со стороны крови, алопецию, тошноту и рвоту.

Пеницилламин не является препаратом первого рядя, его применение ограничивается высокой частотой развития побочных эффектов, включающих нарушения кроветворения (подавление костного мозга), протеинурию и сыпь. Кортикостероиды (раздел 18.1) — мощные противовоспалительные средства, однако их роль в лечении ревматоидного артрита остается противоречивой. Польза этих препаратов ограничена побочными эффектами, их применение должно проводиться под контролем специалистов. Кортикостероидные препараты обычно применяются у больных с тяжелым течением, которые резистентны к другим антиревматическим средствам, или в случаях с тяжелыми внесуставными проявлениями, такими как васкулит. Кортикостероиды также используются для контроля активности болезни на начальном этапе применения БМАРС. Хотя с применением кортикостероидов часто связывают потерю костной ткани, этот эффект является дозозависимым. Так, недавние исследования показали, что низкие дозы кортикостероидов, принимаемые в первые 2 года для лечения умеренного-тяжелого ревматоидного артрита, могут снизить скорость разрушения сустава. Следует использовать минимальную эффективную дозу: преднизолон 7,5 мг в день внутрь до подавления активности воспаления, при завершении лечения дозу следует снижать медленно, для избегания возможных побочных эффектов, связанных с длительным применением. Сравнительно высокие дозы кортикостероидов могут быть необходимы для контроля васкулита в сочетании с циклофосфамидом.

Хлорохин

(Chloroquine).

Форма выпуска.

Таблетки 100 мг, 150 мг (в виде фосфата или сульфата).

Показания к применению и дозирование.

Ревматоидный артрит (включая ювенильный артрит) – 0,25 2 раза в день в течение 7 дней, затем по 0,25 /сут в течение 12 мес.; системная красная волчанка – 0,25-0,5 ежедневно; склеродермия, поздняя кожная порфирия - – 0,25-0,5 ежедневно; фотодерматоз – по 0,25 ежедневно в течение недели, затем по 0,5-0,75 еженедельно; малярия (раздел 6.4.3).

Противопоказания.

Применение препарата в качестве иммунодепрессивного средства противопоказано при:

повышенной чувствительности к препарату; заболеваниях системы крови; органических заболеваниях сердца с нарушением ритма; нарушениях функции печени и почек; беременности; псориазе; заболеваниях среднего и внутреннего уха; заболеваниях зрительного нерва; порфинурии.

При использовании препарата в качестве антималярийного средства абсолютных противопоказаний нет.

Предостережения.

При наличии следующих проблем необходимо сопоставлять пользу и риск:

органические заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушения функции печени, почек, дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ретинопатия, эпилепсия.

При лечении хлорохином необходимо проводить систематический осмотр окулиста, общие анализы крови и мочи, следить за функцией печени.

Взаимодействия: см. прил. 1.

Беременность:

FDA категория С. Препарат, при назначении его с целью профилактики малярии, побочного эффекта на плод не оказывает. Однако при назначении хлорохина в больших дозах как иммудодепрессивного средства, он может стать причиной спонтанного аборта, зрительных и слуховых повреждений у плода.

Кормление грудью:

Проникает в грудное молоко. Не применять.

Побочное действие.

Часто встречающиеся побочные эффекты.

Головокружение, головная боль; боль в животе, тошнота, диспепсия, рвота; зуд, пигментация, экзантема; помутнение роговицы, светобоязнь.

Не часто встречающиеся побочные эффекты.

Потеря аппетита; невропатии, миопатии; ретинопатия, нарушение аккомодации, шум в ушах, алопеция.

Редко встречающиеся побочные эффекты.

Агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения; кардиомиопатия; эксфолиативный дерматит; гепатит, повышение уровня печеночных трансаминаз; психозы; необратимая потеря слуха; понижение остроты зрения.

Зарегистрированные торговые наименования:

Азатиоприн

(azathioprine)

Форма выпуска.

Таблетки 50 мг

Показания к применению и дозирование.

Случаи заболевания ревматоидным артритом, резистентные к лечению другими БМАРС; псориатический артрит - внутрь, первоначально 1,5–2,5 мг/кг в день в несколько приемов, регулируя дозу в соответствии с эффектом; поддерживающая терапия 1–3 мг/кг в день; следует оценить возможность прекращения введения препарата при отсутствии улучшения в течение 3 мес.

Другие аутоиммунные заболевания: псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, волчаночный нефрит, дерматомиозит, миастения, синдром Рейтера, пузырчатка. 1,5-2 мг/кг в 2-4 приема.

Профилактика реакции отторжения трансплантата – 5 мг/кг/сут, поддерживающая доза 1-4 мг/кг/сут.

Хронический активный гепатит. 1-2 мг/кг/сут.

Приобретенная гемолитическая анемия. 2 мг/кг/сут.

Рассеянный склероз 2-3 мг/кг/сут.

Противопоказания 

Гиперчувствительность к азатиоприну или меркаптопурину; проктит; новообразования; острые воспалительные поражения кожи, раны, ожоги кожи.

Предостережения.

При наличии следующих проблем необходимо сопоставлять пользу и риск:

Печеночная недостаточность; панкреатит; почечная недостаточность; беременность; период кормления грудью; хроническая интоксикация (в т.ч. алкогольная); сахарный диабет. пожилые (снижение дозы). Мониторинг в ходе лечения обязательно включает подсчет форменных элементов крови. Угнетение костного мозга: следует предупредить больных о необходимости немедленно сообщать медперсоналу о любых признаках и симптомах угнетения костного мозга, например, синяки и кровотечения, геморрагическая сыпь, инфекции, боль в горле или ангина.

Взаимодействия: см. прил. 1.

Беременность:

FDA категория D. Не применять

Кормление грудью:

Не рекомендуется.

Побочное действие.

Реакции гиперчувствительности, тре­бующие немедленного и окончательного прекращения применения препарата, включают недомогание, головокружение, рвоту, диарею, лихорадку, ознобы, мышечную боль, боль в суставах, сыпь, гипотензию и интерстициальный нефрит; дозозависимое угнетение костного мозга; печеночную недостаточность, холестатическую желтуху, выпадение волос и повышенную предрасположенность к инфекциям, колит у больных, принимающих кортикостероиды; тошноту; редко — панкреатит и пневмонит; заболевание вен печени; герпес zoster (опоясывающий лишай).

Зарегистрированные торговые наименования:

Метотрексат

(methotrexate)

Форма выпуска.

Таблетки 2,5 мг

Показания к применению и дозирование.

Ревматоидный артрит. Начальная доза 7,5 мг в неделю одномоментно или по 2,5 мг каждые 12 часов, максимально до 20 мг/неделя.

Стероидозависимая бронхиальная астма. 15-30 мг/сут

Болезнь Крона. Хронический неспецифический язвенный колит. 12,5 мг/сутки.

Лимфо- и миелобластный лейкоз – составе комплексной терапии 3,3 мг/м². Нейролейкоз – интратекально каждые 2-5 дней взрослым 12 мг/м², детям 6-12 мг. Миеломная болезнь. Трофобластические опухоли – 15-30 мг внутрь ежедневно. Рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак легких, рак печени, молочной железы, мочеточников, предстательной жеоезы, шейки матки, вульвы, яичников, яичка, полового члена. 30-40 мг/сут.

Противопоказания 

Гиперчувствительность, синдромы иммунодефицита, анемия, асцит, выпот в плевральную полость, ветряная оспа, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, печеночная или почечная недостаточность, лейкоз с геморрагическим синдромом, беременность, кормление грудью.

Предостережения.

При наличии следующих проблем необходимо сопоставлять пользу и риск:

Обезвоживание, непроходимость ЖКТ, подагра или почечная конкременты в анамнезе, ранее проводившаяся лучевая или химиотерапия, общая слабость. Во время лечения следует проводить: подсчет форменных элементов крови, оценку функций печени и почек.

Взаимодействия: см. прил. 1.

Беременность: FDA категория Х. Не применять

Кормление грудью: Не рекомендуется.

Побочное действие.

Угнетение костного мозга, поражения печени, токсическое влияние на легкие; желудочно-кишечные расстройства — при развитии стоматита и диареи, прекратить лечение; почечная недостаточность, кожные реакции, алопеция, остеопороз, боль в суставах, мышечная боль, раздражение глаз, развитие диабета.

Зарегистрированные торговые наименования:

Пеницилламин

(penicillamine)

Форма выпуска.

Таблетки, капсулы 150 мг

Показания к применению и дозирование.

Ревматоидный артрит^А, склеродермия^В (применяется очень редко), при неэффективности или непереносимости метотрексата. Внутрь, взрослым первоначально 125–250 мг в день до еды в течение 1 мес, увеличивая одинаковыми дозами с интервалами не менее, чем 4 нед до достижения обычной поддерживающей дозы 500–750 мг в день в несколько приемов; максимум 1,5 г в день; пожилым первоначально до 125 мг в день до еды в течение 1 мес, увеличивая с интервалами не менее, чем 4 нед; максимум 1 г в день; детям 8–12 лет первоначально 2,5–5 мг/кг в день, постепенно увеличивая до достижения обычной поддерживающей дозы 15–20 мг/кг в день с интервалами 4 нед в течение 3–6 мес.

Болезнь Вильсона-Коновалова^С – начальная доза 250 мг, постепенно увеличивается до 0,75-1,5 г/сут.

Гемосидероз^D, цистиновый нефролитиаз, цистиноз, цистинурия – 100-200 мг/сут.

Хронический гепатит^В, алкогольный цирроз печени с гепатомегалией^В - 125-250 мг/сут.

Фибропластический вариант гломерулонефрита^D – 250 мг/сут.

Противопоказания 

Гиперчувствительность; синдром Шег­рена, беременность, кормление грудью, миастения, нарушения гемопоэза, агранулоцитоз, нефропатия, ХПН.

Предостережения.

Во время лечения следует регулярно проводить подсчет форменных элементов крови и анализ мочи; почечная недостаточность (см. прил. 4); беременность (см. прил. 2); следует избегать одновременного лечения препаратами золота, хлорохином или иммунодепрессантами; следует избегать приема внутрь препаратов железа за 2 ч до приема пеницилламина. Угнетение костного мозга: следует предупредить больных о необходимости немедленно сообщать медперсоналу о любых признаках и симптомах угнетения костного мозга, например, синяки и кровотечения, геморрагическая сыпь, инфекции, боль в горле или ангина.

Взаимодействия: см. прил. 1.

Беременность:

FDA категория D. Не применять

Кормление грудью:

Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Не рекомендуется.

Побочное действие.

Первоначально тошнота (при приеме до еды или перед сном; если дозу увеличивать постепенно, тошнота представляет меньшую проблему), анорексия, лихорадка; потеря вкуса (не рекомендуется принимать минеральные добавки); расстройства со стороны крови, включая тромбоцитопению, нейтропению, агранулоцитоз и апластическую анемию, протеинурия, редко: гематурия (прекратить применение немедленно); также имеются сообщения о следующих проявлениях: гемолитическая анемия, почечный синдром, синдром системной красной волчанки, синдром миастении, полимиозит (реже с поражением сердца), дерматомиозит, язвы ротовой полости, стоматит, алопеция, бронхиолит и пневмонит, пузырчатка, гломерулонефрит (синдром Гудпасчера) и мультиформная эритема (синдром Стивенса–Джонсона); отмечены случаи увеличения молочных желез у мужчин и женщин; сыпь (ранняя сыпь исчезает после прекращения лечения — следует возобновить лечение с пониженных доз и увеличивать дозу постепенно; поздняя сыпь — более стойкая — следует либо уменьшить дозу, либо прекратить лечение).

Зарегистрированные торговые наименования:

Сульфасалазин

(sulfasalazine) Форма выпуска.

Таблетки с кишечнорастворимым по­крытием (таблетки, устойчивые в кислой среде желудка) 500 мг [рекомендованы ВОЗ]. Показания к применению и дозирование.

Неспецифический язвенный колит^А. 1 г 4-6 раз в сутки 2-3 недели, затем постепенное уменьшение дозы на 0,5-1 г каждые 5-7 дней. Детям 5-7 лет 0,25-0,5 3-6 раз в сутки, детям старше 7 лет – 0,5 3-6 раз.

Ревматоидный артрит^А при неэффективности или непереносимости метотрексата. 0,5 г в сутки с постепенным увеличением дозы до 2-3 г.

Противопоказания

Гиперчувствительность к салицилатам и сульфаниламидным препаратам; тяжелая почечная недостаточность и/или печеночная недостаточность; врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; кормление грудью; дети до 5 лет; порфирия.

Предостережения.

В течение первых 3 мес лечения следует регулярно проводить: подсчет форменных элементов крови, оценку функции почек и печени. Угнетение костного мозга: следует предупредить больных о необходимости немедленно сообщать медперсоналу о любых признаках и симптомах угнетения костного мозга, например, синяки и кровотечения, геморрагическая сыпь, инфекции, боль в горле или ангина.

При наличии следующих проблем необходимо сопоставлять пользу и риск:

почечная недостаточность; беременность; аллергия в анамнезе; статус медленного ацетилятора.

Взаимодействия: см. прил. 1.

Беременность:

FDA категория В.

Кормление грудью:

Проникает в грудное молоко. Не рекомендуется.

Побочное действие.

Часто: постоянная головная боль; реакции гиперчувствительности (сыпь, крапивница, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, зуд, светочувствительность, анафилаксия, сывороточная болезнь; язвы ротовой полости; желудочно-кишечные расстройства.

Редко: гематологические - расстройства со стороны крови (гемолитическая анемия, мегалобластная анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения); цианоз; обострение язвенного колита; гепатит; панкреатит; интерстициальный пневмонит; синдром Стивенса–Джонсона; токсический некролиз, волчаночноподобный синдром; Окрашивание мочи или кожи в оранжевый цвет.

Зарегистрированные торговые наименования:

Инфликсимаб

(Infliximab)

Форма выпуска.

Порошок для приготовления инъекционного раствора 100 мг

Показания к применению и дозирование.

Ревматоидный артрит (активная форма), при неэффективности предшествующей терапии, включая метотрексат (комбинированная терапия с метотрексатом); болезнь Крона (активная форма), в т.ч. с образованием свищей, при тяжелом течении и неэффективности терапии кортикостероидами и/или иммунодепрессантами. В/в, со скоростью не более 2 мл/мин в течение не менее 2 ч с использованием инфузионной системы, имеющей апирогенный фильтр, обладающий низкой белковосвязывающей активностью. При ревматоидном артрите: в разовой дозе 3 мг/кг, затем через 2 и 6 нед после первого введения и далее каждые 8 нед (общее число введений — 5–6). Лечение проводят на фоне применения метотрексата. При болезни Крона (активная форма): 5 мг/кг однократно; при образовании свищей — 5 мг/кг, затем повторно через 2 нед и 6 нед после первого введения. В случае рецидива заболевания возобновление лечения возможно в течение 14 нед после введения последней дозы.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. мышиным белкам), сепсис, клинически выраженное инфекционное заболевание или абсцесс, беременность, кормление грудью.

Предостережения.

До начала терапии необходимо излечить манифестные инфекции и абсцессы. При развитии выраженных аллергических реакций, тяжелой инфекции или сепсиса, развитии волчаночноподобного синдрома лечение следует прекратить. Возникновение острых аллергических реакций обусловливает необходимость уменьшения скорости введения инфликсимаба или прекращения инфузии. После устранения или исчезновения признаков реакции введение возобновляют с меньшей скоростью. Рекомендуется применение антигистаминных препаратов и парацетамола (для профилактики), кортикостероидов и адреналина (для купирования) аллергических реакций. Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Грудное вскармливание разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения.

Ограничения к применению: Детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не определены).

Взаимодействия: см. прил. 1.

Беременность:

FDA категория С. Не применять.

Кормление грудью:

Исследований нет. Не рекомендуется.

Побочное действие.

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% — головная боль, головокружение; 0,1–1% — депрессия, психоз, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эндофтальмит, периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): 0,1–10% — приливы, петехии, экхимоз/гематома, гипер-/гипотензия, брадикардия, сердцебиение, аритмия, спазм сосудов, нарушение периферического кровообращения, тромбофлебит, обморок; 0,1–1% — анемия, лейко-, лимфо-, нейтро-, тромбоцитопения, лимфоцитоз, лимфаденопатия.

Со стороны респираторной системы: 0,1–10% — синусит, носовое кровотечение, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, пневмония, плеврит, одышка, отек легких. Со стороны органов ЖКТ: 0,1–10% — хейлит, тошнота, диарея или запор, диспепсия, желудочно-пищеводный рефлюкс, дивертикулит, холецистит, нарушение функции печени. Со стороны мочеполовой системы: 0,1–1% — инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит и др.), вагинит, отеки.

Со стороны кожных покровов: 0,1–10% — потливость, сухость кожи, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, цианоз, грибковый дерматит (онихомикоз, экзема), себорея, рожа, бородавки, фурункулез, алопеция, буллезная сыпь.

Аллергические реакции: 0,1–10% — сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм и др. аллергические проявления.

Прочие: 0,1–10% — развитие инфекций (грипп, герпес, лихорадка, абсцесс, целлюлит, сепсис, бактериальные и грибковые заболевания), усталость, инфузионный и болевой синдром (в т.ч. боль в груди, животе); 0,1–1% — миалгия, артралгия, образование аутоантител, волчаночноподобный синдром, реакции в месте инъекции.

Зарегистрированные торговые наименования: