Геном человека: общие сведения

Геном человека состоит из приблизительно 3-х  миллиардов пар оснований и содержит от 50000 до100000 генов.

Последние годы на рубеже двух столетий ознаменованы стремительным прогрессом в области молекулярной генетики человека. Это связано, прежде всего, с работами по расшифровке генома человека, проведенными в рамках международных и национальных программ Геном человека.

Первый (черновой) вариант первичной структуры генома человека (в котором была приведена информация о первичной структуре 90% генома) был опубликован в 2001 г. ( Lander et al, 2001 , Venter et al, 2001 ), и стало очевидно, что многие представления об особенностях организации генома являются неверными. Так, даже это черновое секвенирование генома человека резко снизило оценку числа генов в геноме - с восьмидесяти - ста тысяч ( Киселев ЛЛ, 2000 , Fields et al, 1994 , Liang et al, 2000 ) до чуть более чем 30000 генов. Дальнейшее развитие работ по секвенированию генома (с публикацией, как считается, окончательного варианта его последовательности) позволило уточнить первичную структуру ряда участков ДНК, но не решило окончательно вопрос о числе белок-кодирующих генов в геноме человека. Сопоставление различных баз данных по первичной структуре ДНК и экспрессирующихся последовательностей генома человека (таких как UCSC, RefSeq, Ensembl) говорит о том, что число белок-кодирующих генов составляет около 30000. Так, в базе данных RefSeq (4 версия) приведена информация о 27000 транскриптах, а в базе данных Ensembl - о 29800 транскриптах. Около 10% транскриптов представлено только в одной из баз данных. Кроме того, необходимо учитывать тот факт, что примерно у половины всех описанных транскриптов в настоящее время не известна функция.

Определение последовательности генома человека послужило основой для развития как структурной геномики (в рамках которой исследуется собственно первичная структура генома), так и новых областей геномики - таких как функциональная геномика, посвященная всем аспектам работы генома - в первую очередь анализу транскриптома (изучение спектра мРНК в разных типах клеток) и протеома (исследование белкового набора в разных тканях). В последнее время все более активно развиваются исследования метаболома - набора клеточных метаболитов. Совместный анализ транскриптома, протеома и метаболома в разных типах тканей и клеток в процессе онтогенеза в норме и при различных заболеваниях - ключевая задача сегодняшнего этапа развития геномики человека. Структурную и функциональную геномику можно рассматривать как аналог нормальной анатомии и нормальной физиологии в классической медицине. И так же как в медицине нормальная анатомия является основой для изучения патологической анатомии, так и структурная геномика является основой для патологической анатомии генома - изучения роли в патологии человека различных изменений в структуре генома.

Енетическая карта: общие сведения

Генетическая карта (genetic map): карта генома , в которой полиморфные локусы располагаются относительно друг друга на основе частоты, с которой они рекомбинируют в мейозе . Единица расстояния - сантиморганида (сМ) , 1% вероятность рекомбинации.

Вспомним, как шло изучение наследования двух разных признаков. Сначала Мендель показал, что они наследуются независимо друг от друга. Затем Морган уточнил закон Менделя, показав, что независимо наследуются только гены, расположенные в разных хромосомах, а гены, расположенные в одной хромосоме, наследуются совместно, образуя группы сцепления. Открытие кроссинговера показало, что и гены, лежащие в одной хромосоме, могут расходиться и наследоваться независимо. Так шло постепенное уточнение закономерностей наследования разных признаков. Однако не означает ли это, что мы должны вообще с недоверием относиться к научным результатам? Получается вроде бы, что сначала ошибся Мендель, утверждая, что два признака наследуются независимо, а потом ошибся и Морган, утверждая, что гены одной хромосомы наследуются совместно. По поводу таких сомнений необходимо сказать, что законы, открываемые учеными, справедливы в определенной области условий.

Знание условий, при которых данный закон является справедливым и может применяться, относится к одной из важнейших задач науки, с которой она вполне успешно справляется. Законы динамики Ньютона - величайшее достижение физики. Но они оказались справедливыми только при небольших по сравнению со скоростью света скоростях движения. Атомы данного химического элемента не исчезают и не превращаются в атомы другого элемента в ходе химических реакций. Однако при других условиях в ходе ядерных реакций такие превращения происходят. Поэтому выяснение ограничений применимости того или иного закона, особенно если удается точно выяснить, в каких условиях закон применим, а в каких - надо его уточнять или использовать другой закон, является не поражением, а успехом науки.

Это относится и к вопросу о совместном и раздельном наследовании признаков. На первый взгляд открытие кроссинговера дало лишь некоторую поправку к явлению сцепленного наследования . Однако в руках генетиков кроссинговер оказался замечательным инструментом для изучения расположения генов в хромосоме. Общая идея была довольно проста. Она была предложена Морганом и его сотрудником Стертевантом .

Предположим, что:

1) хромосома - это линейная структура ("нитка");

2) гены расположены на хромосоме друг за другом (как бусины на нитке);

3) точка пересечения хромосом при кроссинговере одинаково часто лежит в любом месте хромосом.

Из этих предположений можно получить следующий вывод: чем дальше друг от друга гены лежат в хромосоме, тем чаще для них будет наблюдаться кроссинговер . Представим себе, что гены лежат на разных концах хромосомы ( рис. 113 ). Тогда в каком бы месте не произошел кроссинговер, эти гены разойдутся в разные хромосомы. (На самом деле может произойти два кроссинговера между генами, лежащими на разных концах хромосомы, и тогда они окажутся опять в одной хромосоме. Но мы будем для упрощения рассматривать случай, когда происходит всего один кроссинговер).

Теперь представим себе, что два гена лежат близко друг от друга. Такие гены будут расходиться в разные хромосомы только в том случае, когда точка перекрестка хромосом окажется на коротком участке между ними, т.е. редко. Таким образом, вероятность расхождения генов при кроссинговере зависит от расстояния между генами на хромосоме. Значит, измеряя частоту кроссинговера между разными генами, можно определить расстояние между ними на хромосоме.

А если изучать кроссинговер не для двух, а для трех генов, то можно выяснить, какой из трех генов лежит между двумя другими. Пусть, например, кроссинговер между генами A и В встречается в 1% случаев, между генами В и С в 2% случаев, а между генами A и С в 3% случаев. Тогда ясно, что ген В лежит между генами A и С, и что ген С лежит от гена В вдвое дальше, чем ген A. Таким образом, изучение кроссинговера позволяет определить положение генов на хромосоме и расстояние между ними, т.е., как говорят, построить генетическую карту хромосомы. Пример участка генетической карты для одной из хромосом дрозофилы приведен на рис. 114 (первые такие карты были опубликованы в книге Моргана и его сотрудников в 1915 г.). Конечно, на карту нанесена лишь небольшая часть известных мутаций.

При построении генетических карт было выяснено, что число генов на хромосоме примерно пропорционально длине хромосомы: на длинных хромосомах расположено больше генов. Генетические карты составлены для многих животных и растений, а также для человека. При составлении генетических карт человека было показано, что перекрест между двумя генами происходит в 1% случаев, если расстояние между ними на молекуле ДНК составляет примерно миллион нуклеотидов. Подробные карты имеются для кукурузы и некоторых лабораторных животных. В частности, для мышей, которые имеют 20 пар хромосом, известно столько же групп сцепления и определены расстояния между многими генами. Например, на Х-хромосоме друг за другом расположены следующие гены: изогнутости хвоста, кружения (при этой мутации у мышей нарушены движения), серия генов, связанная с окраской, ген миниатюрности размеров и др.