5. Осмолярність (осмоляльність) інфузійних розчинів, її значення для

підтримання осмотичного гомеостазу організму. Методи визначення осмолярності інфузійних розчинів.

Відповідно до вимог Фармакопеї, прописи інфузійних розчинів електролітів і неелектролітів вимагають значення осмолярності. Одиниця, яка виражає осмотичний тиск - осмоль - це тиск, який дорівнює такому, що створює при температурі 00С ідеальний розчин недисоційованої речовини 1 М концент -рації. Значення осмотичного тиску залежить від кількості осмотично активних частинок або іонів, які знаходяться в 1л розчину. При наявності речовин, які не дисоціюють (глюкоза, фруктоза, сахароза, манітол, сорбітом, ксилітом), 1 мМоль створює осмотичний тиск, що дорівнює 1 мОсмоль. У речовин, які дисоціюють у розчинах, осмотичний тиск залежить від кількості частинок, що утворюються в розчині в результаті дисоціації. Розчини, що рівні за осмолярністю 0,9% розчину натрію хлориду, називають - ізоосмо - лярними (ізотонічними). Характеристика інфузійних розчинів, залежно від значення осмотичного тиску.

Осмотичний тиск (мОсмоль/л)	Характер розчину
Нижче 253	Сильно гіпоосмотичний
253-280	Гіпоосмотичний
280-301	Ізоосмотичний
301-334	Гіперосмотичний
Вище 334	Сильно гіперосмотичний

Осмолярність плазми крові здорового організму становить 285 мОсмоль/л. Величина осмолярності має значення для регулювання швидкості введення інфузійних розчинів у кров’яне русло. Так, ізотонічні розчини (280-300 мОсмоль/л) - можна вводити зі швидкістю 120 крапель/хв., розчин манітолу 20% (1100 мОсмоль/л) - 20 - 60 крапель/хв., розчин натрію гідрокарбонату 8,4% (2000 мОсмоль/л) - 40 крапель/хв. У загальному, швидкість вливання розчинів обернено пропорційна величині їх осмолярності. Ще в минулому сторіччі було встановлено, що в ізотонічних розчинах чистих солей, у тому числі і натрію хлориду, ізольовані органи тварин переживають на протязі обмеженого терміну. Проведеними дослідами із заплідненими яйцями морських їжаків, поміщеними в ізотонічний розчин натрію хлориду, встановлено, що ці клітини гинуть при різних обставинах:

- одні клітини, втрачаючи пігмент, гинуть, перетворюючись на ”тіні ” клітин;

- інші, зберігаючи пігмент, піддалися зернистому розпаду.

Однак, вказані явища зникали при введенні в розчин іонів калію та кальцію. Калій запобігає розпаду клітини від зернистого розпаду, а кальцій – від депігментації. Цими дослідами встановлено, що у кров’яне русло слід вводити рідини, здатні підтримувати життєздатність клітин органів, не викликаючи зсувів фізіологічної рівноваги в організмі - вони мають бути ізотонічними і містити взаїмознешкоджуючий комплекс іонів натрію, калію, кальцію, магнію, при чому у тих же співвідношеннях, у яких вони знаходяться у кров’яній плазмі (100:2:2:0,5). З метою забезпечення живлення клітин і створення необхідного окисно-відновного потенціалу у фізіологічні розчини вводять глюкозу. У нормі в крові міститься 5-6 мМоль глюкози. Найбільш досконалим прописом фізіологічного розчину є розчин Рінгера-Локка.

Recipe: Natrii chloridi 9,0

Calcii chloridi 0,2

Kalii chloridi 0,2

Natrii hydrocarbonatis 0,2

Glucosi 1,0

Aquae pro injectionibus ad 1000 ml

Цей розчин широко застосовується для зрошення тканин під час операції, а також у якості замінника при втратах крові. Однак багато інфузійних розчинів містять серйозний недолік, який полягає у тому, що вони швидко виводяться з організму через відсутність необхідної в’язкості. Плазма крові людини має необхідну в’язкість за рахунок присутності у ній розчинених білків. Тому для забезпечення в’язкості інфузійних розчинів необхідне додавання спеціальних речовин. Такими речовинами є високомолекулярні сполуки. Для отримання розчину, здатного затримуватись в організмі на тривалий термін, професором Петровим було запропоновано такий пропис ізотонічного розчину:

Recipe: Natrii chloridi 15,0

Calcii chloridi 0,2

Kalii chloridi 0,2

Aquae pro injectionibus ad 1000 ml

Нові і реальні можливості у рішенні питання по забезпеченню в’язкості інфузійних розчинів з’явились із відкриттям декстрину і синтезом полівінілпіролідону.

Декстрин - продукт мікробіологічного синтезу, полімер глюкози (С6Н10О5)n.

Полівінілпіролідон (ПВП) - синтетичний препарат, що отримують полімеризацією вінілпіролідону. Це тверда речовина. В залежності від ступеня полімеризації – порошок чи склоподібна маса білого або світло-жовтого кольору, розчиняється у холодній воді. У медичній практиці ПВП застосовують за різними призначеннями:

- розчини препарату з молекулярною масою від 20000 до 40000 застосовують як плазмозамінник і в якості компонента, що забезпечує в’язкість інфузійних розчинів .

Recipe: Polyvinylpyrolidoni 35,0

Natrii chloridi 8,0

Calcii chloridi 0,42

Kalii chloridi 0,42

Magnii chloridi 0,05

Solutionis Acidi hydrochloridi 1N 18,5мл

Natrii hydrocarbonatis 1,68

Aquae pro injectionibus ad 1000 ml

Вуглекислота, що виділяється збуджує дихальний центр, покращуючи дихання і кровообіг.

- препарати з молекулярною масою вище 40000 для введення у кров не застосовуються, так як занадто довго затримуються в організмі і можуть відкладатися у селезінці та печінці.

- препарати ПВП з молекулярною масою меншою за 20000 швидко виводяться з організму і застосовуються як дезінтоксикуючі засоби. Серед препаратів, що застосовуються із цією метою можна відмітити:

- гемодез - водно-сольовий розчин, що містить 6% низькомолекулярного ПВП і хлориди Na+, K+, Ca2+, Mg2+, прозора злегка жовтувата рідина;

- іншим препаратом, який застосовують як дезінтоксикуючий - є полідез - 3% розчин низькомолекулярного полівінілового спирту в ізотонічному розчині натрію хлориду;

- до плазмозамінників білкового походження відноситься желатиноль - 8% розчин частково розщепленого харчового желатину, в ізотонічному розчині натрію хлориду. Містить ряд амінокислот (окрім триптофану). Це прозора рідина бурштинового кольору. Застосовується у якості плазмозамінюючого засобу при операціях, травматичному шоку, при підготовці до операції і для дезінтоксикації організму. Випускають у флаконах різної місткості. Зберігають за температури 4-60С. У випадку випадання осаду застосовувати препарат не можна.

Для визначення ізотонічних концентрацій при приготуванні розчинів, до складу яких входять декілька речовин, необхідне проведення додаткових розрахунків. За законом Дальтона осмотичний тиск суміші рівний сумі парціальних тисків її компонентів: Р = Р1 +Р2+Р3+ . і т.д.

Це положення може бути перенесено і на розбавлені розчини, в яких необхідно спочатку розрахувати, яка кількість ізотонічного розчину виходить із речовини або речовин, вказаних в рецепті. Потім визначають по різниці, яку кількість ізотонічного розчину повинна дати речовина, за допомогою якої розчин ізотонізується, після чого знаходять кількість цієї речовини. 6. Технологія багатокомпонентних розчинів для ін фузій і контроль їх

якості. Упаковка і зберігання інфузійних розчинів. Вплив таро-

пакувальних засобів на стабільність розчинів.

Ін’єкційні розчини, виготовлені в аптеках, необхідно відпускати в флаконах з нейтрального скла марки НС-1( для медпрепаратів, антибіотиків) і НС-2 (посудини для крові). Як виняток після звільнення від лужності використовують флакони зі скла марки АВ-1 і МТО, враховуючи, що строк зберігання розчинів у них не повинен перевищувати двох діб, бо можливе вилуговування скла. Для закупорювання флаконів з ін’єкційними розчинами використовують пробки спеціальних сортів гуми: ИР-21 (силіконова), 25 П (натуральний каучук), 52-369, 52-369/1, 52-369 П (бутиловий каучук), ИР-119, ИР-119А (бутиловий каучук). Найдосконаліша упаковка - скляні пробки зі шліфтом. У зарубіжній літературі є повідомлення про застосування для закупорювання ін’єкційних розчинів пробок з полівінілхлориду.

Перед закупорюванням розчинів для ін’єкцій пробки та алюмінієві ковпачки обробляються, миються і стерилізуються. Зберігати приготовлені лікарські препарати для ін’єкційного введення необхідно за умов, які виключають можливість їх забруднення. Стабільність або стійкість лікарської речовини залежить від її здатності зберігати основні властивості у незміненому або до деякої міри зміненому вигляді. Причин нестійкості лікарських препаратів безліч, а процеси їх дестабілізації дуже складні, тому стабілізацію ліків розглядають як комплексну проблему, яка об’єднує підвищення фізичної, хімічної та мікробіологічної стійкості. До хімічних видів деструкції лікарських речовин відносяться процеси, які відповідають рівнянням, що описують реакції нульового першого та псевдо першого порядків: окислювальний та гідролітичний розчин, декарбоксилування, заміщення, конденсація та рацемізація, фотохімічна деструкція, ферментація, реакції подвійного обміну, комплексоутворення, та ін. Ці реакції залежать від низки факторів: зокрема від рН середовища, дії світла, температури, присутності каталізаторів, концентрації компонентів системи тощо.

У інфузійних розчинах з енергетичними субстратами найчастіше відбуваються окислювально-відновні процеси. Внаслідок цього втрачається терапевтична ефективність лікарських речовин, а утворені продукти можуть бути більш токсичними, ніж початкові. Нерідко відбуваються зміни фізико-хімічних (гомогенність, консистенція, ступінь розсіювання) та органо -лептичних (колір, запах) показників. Одним з факторів, що бере активну участь у процесі окислення є природне світло. У зв’язку з цим укупорювання нестійких до світла розчинів використовують світлозахисне скло (коричневе, помаранчеве). Ступінь та швидкість аутоокислення значною мірою залежить від рН середовища. Для його уповільнення до розчинів додають хлористоводневу кислоту, буферні суміші. Доведено, що фізико-хімічні властивості розчинів змінюються приблизно однаково як в атмосфері повітря, так і атмосфері кисню. Це свідчить про те, що швидкість реакції залежить не від кількості кисню, а від його наявності в концентраціях, що межують із слідовими. Важливим засобом запобігання аутоокисленню є зменшення кількості кисню, розчиненого в рідкій фазі. Стабільність інфузійних розчинів залежить від якості таро-закупорювальних засобів. При взаємодії скла флаконів з ін’єкційними розчинами відбуваються процеси вилужування і розчинення, які призводять до змін рН розчину та руйнування скла. К.К.Гордєєв та співавтори вивчали дифузію кисню через гумові пробки і визначили їх оптимальнім марки та методи попередньої обробки. Наприклад вплив допоміжних матеріалів проілюстровано насамперед сорбцією консервуючих речовин. Досліджено також вплив концентрації, коефіцієнта розподілу, рН розчину, складу препарату, навколишнього середовища, температури, характеру дифузії у полімері на можливу взаємодію препарату з упаковкою. Треба зазначити, що стійкість розчинів легкоокислюваних речовин залежить від багатьох факторів, а їх стабілізація здійснюється за допомогою низки технологічних прийомів:

- введення в розчин антиоксидантів (переривається ланцюгова реакція окислення, зв’язується кисень);

- введення комплексонів (для зв’язування іонів важких металів);

- створення оптимального рН;

- зменшення вмісту кисню в розчиннику та повітрі над розчинником (насичення вуглекислотою, заповнення в потоці інертного газу);

- використання темної, світлонепроникної тари для зменшення ініціюючого впливу світла.

Зберігання та відпуск ін’єкційних лікарських форм. Зберігати приготовлені лікарські препарати для ін’єкційного введення необхідно за умов, які виключають можливість їх забруднення. Місця зберігання повинні бути віддалені від ліфтів, санвузлів, місць приймання і розпаковування товарів, використаної тари і обладнані столами або стелажами. Відпуск лікарських препаратів з аптек лікувально - профілактичним закладам необхідно проводити тільки при дотриманні режимів, що виключають їх забруднення в процесі транспортування, тобто в чисту маркіровану тару (ящики, що легко піддаються дезобробці). Приготовані в аптеках розчини для ін’єкцій, укупорені «під обкатку», мають строк придатності не більше двох діб.