2.3. Влияние адренопозитивных средств на гемодинамику и ее сдвиги при боли

Еще до соответствующих экспериментальных обоснований предпринимались попытки применения клофелина как антиадре-нергического средства в качестве одного из компонентов анестези­ологического пособия в хирургии. Было показано, что клофелин, по сравнению с другими средствами, значительно эффективнее ослаблял гипердинамические реакции сердечно-сосудистой систе­мы у больных при ларингоскопии и эндотрахеальной интубации (Ghignone M., 1986). Сходные данные получены при операциях аортокоронарного шунтирования, когда клофелин потенцировал симпатоингибирующий эффект фентанила и дроперидола, снижал артериальное давление и концентрацию катехоламинов в крови (Helbo-Hassen S. et al., 1986). У хирургических больных на фоне управляемой гипотонии клофелином отмечено его превентивное Действие на повышение уровня кортизола в крови в процессе опе­рационных манипуляций (Masia A. et al., 1985). Положительно оценивается антигипертензивное действие клофелина при остром инфаркте миокарда, особенно сочетающимся с гипертензией и ^персимпатикотонией. Он способствует ограничению размеров инфаркта за счет снижения всех показателей центральной гемо-динамики и уменьшения потребления миокардом кислорода, ока­зывает отчетливое болеутоляющее действие (Панов А.В. и др. 1986; Zochowski R., Lada W., 1984; Renard M. et al., 1986).

Экспериментально показано, что клофелин в диапазоне анал-гетических доз тормозит усиление биоэлектрической активности в симпатическом нерве надпочечников при механическом ноци-цептивном раздражении кожи грудной клетки у интактных и спинальных крыс (Kurosawa M. et al., 1985). Он в максимальной дозе 0,01 мг/кг не только уменьшает фоновую активность в симпати­ческих сердечных нервах у наркотизированных собак, но и тормо­зит ее сдвиги, а также спазм коронарных сосудов, вызванные сте-нозированием левой венечной артерии (Heusch G., 1985). Этим данным, на первый взгляд, противоречат результаты исследова­ний, в которых клофелин при интратекальном введении в дозе 200 мкг не влиял на изменения катехоламинов в крови, гипердинами-ческие реакции артериального давления и тахикардию, обуслов­ленные стимуляцией седалищных нервов у наркотизированных кошек (Gaumann D., Yaksh Т., 1989). Однако ранее в нашей лабо­ратории было показано (рис. 9), что у этих животных антигипер-тензивное действие клофелина проявляется в значительно боль­ших дозах (Богданов Е.Г., 1987). Как видно на рис. 9, только после интратекальных микроинъекций препарата в дозах 500 мкг и осо­бенно 1000 мкг уменьшались прессорные сдвиги при ноцицептив-ном раздражении афферентного нерва и наблюдался симпатодепримирующий эффект.

Таким образом, наряду с хорошо известными фактами о спо­собности адренопозитивных соединений тормозить фоновую ак­тивность вазомоторных нейронов и снижать артериальное давле­ние, приведенные выше данные позволяют предполагать, что кло-фелиноподобные препараты препятствуют активации симпатоад-реналовой системы в ответ на болевое воздействие. Трудно точно сказать, насколько специфичен механизм предполагаемого вегс-тонормализующего действия клофелина и насколько такое его действие специфично для боли. Показано, что деплеция норадрс-налина в мозге после введения 6-оксидофамина не изменяет гипо-тензивный и брадикардитический эффекты интратекально вве­денного клофелина (Connor H., Finch L., 1981). Авторы заключа­ют, что клофелин действует на тормозные а-адренорецепторы, расположенные постсинаптически на соме преганглионарных ней ронов. В то же время празозин не влияет на торможение биоэлек­трической активности в чревном нерве, вызванное внутрижелу-дочковым или внутривенным введением клофелина у спонтанно гипертензивных крыс (Luft F. et al., 1986). Клофелин тормозит преганглионарные нейроны при стимуляции задних корешков спинного мозга и раздражении дорсолатеральных канатиков у спи-нальных кошек (Hare В., Franz D., 1983). Максимальное связыва­ние меченых тритием клофелина и его аналогов выявляется в грудном отделе спинного мозга и коррелирует с локализацией здесь симпатических преганглионарных нейронов и наивысшей плотностью а-адренорецепторов (Cabot J. et al., 1984; Giron L. et al., 1985).

Рис.9. Влияние клофелина при интратекальном введении на симпатическую активность, артериальное давление (А) и их изменения при ноцицептив-ном раздражении малоберцевого нерва (Б). 1 — контроль, 2,3 — клофелин в дозах 500 и 1000 мкг, соответственно. Сверху вниз — отметка раздражения, биоэлектрическая активность в почечном нерве, артериальное давление. Калибровки: сверху вниз — 100 мкВ, 100 мс, 10 мм рт.ст., времени — 10 с.

У наркотизированных кошек клофелин (0,03 мг/кг) устраняет прессорные сдвиги артериального давления при сокращении ске­летных мышц в ответ на электрическое раздражение соматическо­го нерва (Williams С., 1986). Аналогичные данные получены авто­ром при введении препарата в желудочки или цистерну головного мозга, причем в этих случаях его эффект предупреждался налок-соном. У крыс и у здоровых испытуемых клофелин при системном введении значительно уменьшает "катехоламиновые пики" при иммобилизационном стрессе. Такие же данные получены при до­зированной физической нагрузке (Quintin L. et al., 1984; Joffe В. et al., 1986). Возможно, это связано с прямым тормозным влиянием клофелина на выделение адреналина надпочечниками (Tran M. et al., 1987). Более того, в исследованиях на бодрствующих кошках установлено, что клофелин уже в дозах 0,001-0,003 мг/кг умень­шает эмоциональные реакции и прессорные сдвиги артериального давления, обусловленные конфронтацией с собакой (Tsyrlin V., Bravkov M., 1980). В то же время, как видно из рис. 10, прессорные реакции при фиктивной физической нагрузке лишь незначитель­но уменьшаются клофелином в дозе 0,03 мг/кг (Медведев О.С. и др., 1981).

Эти данные, полученные у ненаркотизированных животных, свидетельствуют, что адренергические механизмы не играют ве­дущей роли в процессах соматовегетативного сопряжения, а зна­чит, могут выполнять функцию специфического контроля симпа­тической регуляции при боли.

Поскольку адренергические механизмы являются базовыми в регуляции сердечно-сосудистой системы, принципиальное значе­ние имеет вопрос о выраженности изменений гемодинамики при активации адренергических болеутоляющих систем, т.к. на фоне значительных сдвигов артериального давления возможно неспе­цифическое ослабление реактивности организма к аверсивным стимулам. Дело в том, что клофелиновая гипотензия сопровожда­ется снижением катехоламиноергической активности вентролате-ральной области продолговатого мозга, тогда как снижение давле­ния натрия нитропруссидом сочетается с повышением симпатиче­ской активности (Guintin L. et al., 1988). Ранее было указано, что микроинъекции катехоламинов в структуры мозга сопровождают­ся торможением поведенческих проявлений боли у разных животных в различных тестах. К сожалению, в подобных исследовани­ях, как правило, не проводили одновременную регистрацию пока­зателей системной гемодинамики, поэтому приходится сопостав­лять аналгетический и гемодинамический эффекты катехолами­нов по данным разных работ.

Рис. 10.

Влияние клофелина и налоксона на адаптивные реакции гемодинамики у децеребрированнои кошки при посылке центральной двигательной команды к скелетным мышцам.

А — контроль, Б — клофелин (0,03 мг/кг), В — налоксон (0,12-0,15 мг/кг). Сверху вниз: сердечный выброс (интегрированная запись), скорость тока крови в аорте, кровоток в общей подвздошной артерии (интегрированный), фазовый кровоток в общей подвздошной артерии, артериальное давление, нейрограмма правого икроножного нерва, ней-рограмма левого икроножного нерва, отметка механической стимуля­ции ушной раковины. 1 — стимуляция левого уха (ипсилатерального по отношению к общей подвздошной артерии), 2 — стимуляция право­го уха.

Установлено, что внутрижелудочковое введение адреналина в диапазоне аналгетических доз не вызывает гипертензии, напро­тив, происходит дозозависимое снижение артериального давления и брадикардия у ненаркотизированных животных (Borkowski К., Finch L., 1980). Лишь в дозах, превышающих аналгетические, ка-техоламины повышают артериальное давление. При интратекаль-ном введении норадреналина (50 мкг) показатели центральной гемодинамики не изменяются, что согласуется с результатами ис­следований, в которых он в дозах 7-30 мкг оказывал аналгетиче-ское действие в тестах "отдергивания хвоста" и "горячих пластин" на фоне незначительной артериальной гипертензии (Rosayro A. et aL, 1984). Можно предположить, что аналгезия при внутрицент-ральном введении катехоламинов не является следствием их вли­яния на системное кровообращение, поскольку вызываемая ноци-цептивным раздражением гипертензия сопровождается значи­тельным увеличением уровня норадреналина в мозге. В то время как повышение артериального давления периферическими симпа-томиметиками не изменяет'содержание норадреналина в ЦНС (YakshT.,TyceG., 1981).

Обнаружено, что клофелин (4 и 10 мкг/кг) при введении в позвоночную артерию наркотизированным кошкам дозозависимо угнетает ноцицептивный рефлекс открывания пасти и одновре­менно вызывает гипотензию и брадикардию. Но по выраженности аналгезия отчетливо превосходит гемодинамические сдвиги, на основании чего допускаются разные механизмы реализации этих эффектов (Chan S.^ 1984). У добровольцев в условиях чрезкожного болевого раздражения также не отмечено совпадения выраженно­сти и длительности гипотонического и аналгетического эффектов клофелина (PorchetH. et al., 1990). Независимость этих эффектов клофелина постулируется в обзоре S. Fielding et al. (1981), хотя авторы, на наш взгляд, допускают неточность , используя в каче­стве обоснования тезис о развитии клофелиновой аналгезии в его "догипотензивных" дозах. Анализ данных литературы показыва­ет, что диапазон аналгетических доз клофелина при системном введении в зависимости от алгезиметрического теста составляет от 0,0125 до 1,25 мг/кг, тогда как уже в дозе 0,001 мг/кг клофелин оказывает гипотензивное действие у кошек и крыс (Stable Н., 1982; JmaiY. et al., 1986).

Впервые веские доказательства независимости и разобщенно­сти аналгетического и гиподинамического эффектов клофелино-подобных средств были получены при их интратекальном введе­нии (YasuokaS., YakshT., 1983). Клофелин на фоне вызванной им аналгезии в дозе 5 мкг снижал артериальное давление, а в дозе 10 мкг — его повышал. Менее липофильный аналог клофелина St-91 в аналгетических дозах практически не изменял артериальное давление у крыс и кошек. У наркотизированных крыс оксиметазодин при интратекальном введении вызывал аналгезию и не изме­нял исходное артериальное давление (SchermanS. et al., 1987).

Эти факты получили подтверждение в экспериментах на бодр­ствующих крысах, у которых клофелин, введенный интратекаль-но в дозах 1-32 мкг, вызывал аналгезию в тесте "отдергивания хвоста", причем в дозах 1-10 мкг он снижал артериальное давле­ние, а в дозе 32 мкг — его повышал (Solomon R. et al., 1989). Аналогичные данные получены у нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс при системном введении клофелина в малых (0,015 мг/кг) и в больших (0,15 мг/кг) дозах (Mastrianni J. et al., 1989). Кроме того, у наркотизированных кошек снижение рефлек-торных разрядов в срамном нерве было равновыражено как непос­редственно после внутривенного введения клофелина (0,005-0,02 мг/кг) на фоне кратковременного повышения артериального давления, так и в последующий период наблюдения, когда артери­альное давление снижалось на 30-35% от исходного (Downie J. et al., 1990). Примечательно, что подобная закономерность харак­терна не только для клофелина, но и для гуанабенза, и их эффекты устранялись йохимбином.

Формирование адренергической аналгезии на фоне разнонап-равленных сдвигов артериального давления не исключает одно­типность центральных механизмов адренергической регуляции болевой чувствительности и гемодинамики. У крыс с эксперимен­тальной почечной гипертензией, дезоксикортикостеронсолевой гипертензией и спонтанно гипертензивных животных наблюдает­ся снижение реактивности к ноцицептивным стимулам термиче­ской и механической природы (Zamir N. et al., 1981; Randich A., Maixner W., 1984). У людей по мере формирования эссенциальной гипертензии также ослабевает реакция на раздражение пульпы зуба (Zamir N., Shuber E., 1980). Следует отметить, что у живо­тных с экспериментальной гипертензией различной природы би­латеральная синоаортальная денервация снижает болевые пороги.

Большой интерес представляют результаты экспериментов на бодрствующих нормотензивных крысах. Эти результаты показа­ли, что при искусственной активации барорецепторов при повы­шении артериального давления на 20-25 мм рт.ст. мезатоном уменьшается выраженность реакции избегания на стимуляцию сенсомоторного ядра тройничного комплекса (Dworkin В. et al., 1979). Этого эффекта не наблюдается при введении физиологиче­ского раствора и у крыс с денервированными рефлексогенными зонами. Важно подчеркнуть, что не обнаружено корреляция меж­ду выраженностью аналгезии и амплитудой мезатонового повыше­ния артериального давления, но такая корреляция выявлена меж­ду аналгезией и барорефлекторной брадикардией. В последующих наблюдениях было подтверждено, что системное введение а-адре-номиметиков (мезатон, норадреналин, метоксамин) в дозах, по­вышающих артериальное давление и вследствие этого активирую­щих барорефлекс, сопровождается аналгезией у животных в раз­ных тестах, хотя указанные препараты практически не проникают через гематоэнцефалический барьер. Другие фармакологические вещества, активирующие барорефлекс через периферические хе-морецпторы (капсаицин, никотин, вератрин), также вызывают отчетливую аналгезию (RandichA., MaixnerW., 1984).

Детальный анализ механизмов аналгезии при индуцированной гипертензии выполнен L. Watkins et al., (1990). В их работе анал-гезия в тесте "отдергивания хвоста" у крыс, вызванная внутривен­ной инфузией мезатона, не изменялась налтрексоном, но блоки­ровалась предварительной перерезкой дорсолатеральных канатиков спинного мозга, дексаметазоном, а также интратекальным введением антагониста вазопрессиновых рецепторов. Устранение аналгетического эффекта при всех воздействиях не сопровожда­лось блокадой мезатоновой гипертензии и рефлекторной бради-кардии. Полагают, что при повышении артериального давления активируется барорефлекс, реализующийся через ядро одиночно­го пучка и паравентрикулярное ядро гипоталамуса, которые через нисходящие проекции усиливают секрецию пептидов в задних рогах спинного мозга. Этот механизм считают универсальным при различных нарушениях сердечно-сосудистой системы, в частно­сти, при стрессе.

В обзоре A. Randich и W. Maixner (1984) суммированы основ­ные данные электрофизиологических исследований, подтвержда­ющих взаимодействие систем регуляции кровообращения и боли. Выявлено, что стимуляция блуждающего нерва тормозит разряды симпатических афферентов сердца, которые активируются при ишемической боли. Раздражение афферентных волокон блужда­ющего нерва угнетает разряды спиноталамических нейронов и спиноретикулярных нейронов. В целом, кардиопульмонарный и синоаортальный барорецепторные входы модулируют нейромеди-ацию в различных структурах моста и продолговатого мозга. Ха­рактерно, что многие нейрональные субстраты регуляции крово­обращения совпадают с областями мозга, с которыми связывают стямуляционную аналгезию, болеутоляющий эффект опиоидов и адренопозитивных средств. На этом основании авторами выдвину­та гипотеза об адаптивной и антиноцицептивной роли сдвигов артериального давления при боли и других аверсивных состояни-ях. Особый интерес эта гипотеза приобретает при оценке влияния адренопозитивных соединений, поскольку традиционно их эф­фекты, по крайней мере гемодинамические, связывают с модуля­цией барорефлекторного гомеостатического механизма. Причем клофелин избирательно тормозит биоэлектрическую активность именно в немиелинизированных аксонах вазомоторных нейронов продолговатого мозга, которые тормозятся при активации баро-рефрексов (Sun M., Guyenet P., 1986).

Нами показано, что раздражение центрального серого вещест­ва среднего мозга, вызывающее устранение ноцицептивных реак­ций у бодрствующих крыс в тестах отдергивания хвоста и вокали­зации, сопровождается повышением артериального давления на 40-60 мм рт.ст. (Игнатов Ю.Д.. Зайцев А.А., 1987). Гипертензия при внутривенном введении мезатона также сопровождается на-локсоннечувствительной аналгезией, аналогичной раздражению среднего мозга. Периферический вазодилятатор нитропруссид на­трия в дозах, не вызывающих гипотензию, предупреждает повы­шение артериального давления при раздражении среднего мозга, но не изменяет стимуляционную аналгезию. Следовательно, вза­имодействие аналгетических систем с барорефлексами осуществ­ляется на уровне их центральных неопиатных звеньев, а не через рецепторы растяжения синоаортальной и других сосудистых зон. Эти результаты объясняют независимость адренергической анал­гезии от направленности сдвигов фонового артериального давле­ния.

Как видно из представленных данных, гемодинамические эф­фекты центральных адренопозитивных средств при боли остаются мало изученными. Помимо недостаточного количества фактов о способности клофелина и его аналогов угнетать ноцицептивные проявления симпатоадреналовой активации, не исследованы соб­ственно адренергические механизмы гипердинамических сдвигов кровообращения, влияние адренопозитивных соединений на клю­чевые нейрофизиологические процессы, определяющие эти сдви­ги. Подобное положение объясняется отсутствием систематизиро­ванных представлений о специфике контроля сердечно-сосудистой системы и особенностях функционирования адаптивных го-меостатических систем при боли, которые сформулированы толь­ко в последние годы (Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., 1987; Михайло­вич В.А., Игнатов Ю.Д., 1990).

Согласно этим представлениям, ведущим нейрофизиологиче-ским механизмом формирования прессорных реакций артериаль­ного давления, тахикардии и гипердинамических изменений реги-онарного кровообращения при боли является повышение активно­сти симпатических структур спинного мозга, запуск "аналгетических систем" среднего мозга и ослабление парасимпатического и симпатического контроля гемодинамики (рис. 11). Аналгетиче-ские системы мозга, наряду с угнетением боли, увеличивают гемо-динамические ноцицептивные реакции за счет усиления нисходя­щей активации симпатических структур спинного мозга. Приме­чательно, что барорецепторные рефлексы, являющиеся одним из механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы, играют су­щественную роль и в формировании боли. Запуск барорефлексов при ноцицепций, осуществляемый через неопиатное звено анал-гетических систем мозга, сопровождается угнетением болевой чувствительности.

Установленная иерархия нейрофизиологических механизмов регуляции кровообращения при боли определяет основные на­правления изучения роли адренергической нейромедиации и ана­лиз эффектов адренопозитивных соединений как потенциальных болеутоляющих средств неопиатного действия.