Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Шевельчинский, Сергей Иванович, автореферат

Расстройства поведения и связанные с ними нарушения психического развития и обучения, социализации, межперсональной коммуникации встречаются более чем у 20% детей и составляют одну из наиболее трудных проблем детского и подросткового периода, влекущую серьезные социальные и экономические последствия [2, 3, 8, 37, 53, 115]. Помимо собственно поведенческих нарушений раздела «F9» МКБ-10, поведенческие нарушения входят составной частью в клиническую картину нарушений психологического развития детского возраста, включающие нарушения развития школьных навыков, общие расстройства развития, аутистические расстройства, синдром Ретта, дезинтегративные расстройства детского возраста, гиперкинетические нарушения, и другие первазивные (общие, всеобъемлющие) расстройства развития [2, 5, 6, 7, 9, 10, 30, 31, 32, 37, 44, 68]. Большинство из них сочетаются с нарушениями языковой коммуникации и речи, гнозиса и праксиса, эмоциональными расстройствами, включая агрессию и расстройства социального функционирования, а также с более или менее выраженными органическими неврологическими расстройствами. Как в научно-исследовательском, так и в практическом коррекционно-терапевтическом плане работа специалистов по этой проблематике идет в двух основных аспектах. Большая часть усилий сосредоточена на изучении клиники нарушений, выделении критериев их идентификации, классификации и разработки соответствующих методов коррекции каждой из форм этих нарушений в плане клинической психиатрии, детской, семейной, интерперсональной, динамической, поведенческой, социальной и когнитивной психологии, и психоанализа [4, 35, 41, 45, 39, 40, 42, 46, 50, 53, 68, 89, 115, 132, 135, 177, 179]. Основной акцент, именно на этой клинической описательной стороне проблемы, естественно определяется тем, что весь этот круг нарушений представляет собой синдромологическую область расстройств, одинаково диагностируемых и трактуемых в психокоррекционном плане, независимо от первичной причины, лежащей в их основе, поскольку этиология этих расстройств в настоящее время не ясна [27, 32, 68].

Однако существует согласие исследователей о первично нейробиологи-ческой природе перечисленных выше расстройств и именно стремление выйти на уровень этиопатогенетического понимания, а следовательно, и каузально обусловленной терапии, определяют направление и цели поиска биологической основы их возникновения, а также более или менее успешные попытки их фармакотерапии. С проблемой этиологии поведенческих расстройств тесно связана тема терминологии и классификации. Как известно, критериями исключения для диагностики в рамках психических рубрик указанных нарушений является их обусловленность неврологическими расстройствами, поэтому установление непосредственной объективной органической причины того или иного нарушения, по определению, переводит его в ранг неврологических заболеваний, что, в частности, относится к расстройствам, связанным с эпилепсией, относящейся к разделу неврологических нарушений [36]. Если отвлечься от специфически классификационных задач, известно, что все такие пациенты практически всегда оказываются в ведении психиатров, так что проблема их диагностики и лечения также связана с психиатрической службой. С другой стороны, такие гиперкинетические расстройства как тики (синдром Туретта), являясь первично психиатрической диагностической единицей, в большинстве случаев лечатся у неврологов. Первично неврологические нарушения речевой коммуникации, гнозиса, вербальной памяти в детском возрасте проявляются как нарушения школьных навыков или общая задержка развития, что приводит их в область забот психиатров. Таким образом, следует признать, что вся эта группа расстройств является общей психоневрологической, а задача как исследователя, так и практического врача заключается в том, чтобы выделить с одной стороны группы по преимуществу психологических и психических расстройств и группы с преобладающим органическим неврологическим компонентом, что может обеспечить оптимальное оказание помощи этим пациентам [66]. Исследованию именно неврологического аспекта этой проблемы посвящена настоящая работа.

Следует сказать, что достигнутые к настоящему времени результаты экспериментальных, нейрохимических, генетических, нейрофармакологиче-ских исследований являются предварительными гипотезами, а попытки фармакотерапии представляют собой в большинстве эмпирические подходы, базирующиеся не столько на результатах прямых нейрофармакологических исследований, сколько на аналогиях лечения сходных расстройств при других церебральных нарушениях. Результаты поиска биологической основы поведенческих, коммуникативных, психических расстройств можно свести к четырем основным блокам: 1) выявлена роль наследственного фактора, по крайней мере, в части исследованных случаев, говорящая, по-видимому, о гетеро- и полигенной их природе; 2) обнаружен ряд дисгенетических церебральных нарушений, которые, однако, не имеют каких-либо специфических черт и наблюдаются при множестве других церебральных заболеваний неспецифической этиологии; 3) разрабатываются гипотезы нейротрансмиттер-ной (серотонин-, допмаин-, адрен- и норадренэргической) и нейромодуля-торной (опиатной) дисфункции и, наконец, 4) обнаружена закономерная связь в большом проценте случаев поведенческих и других психических и нейропсихологических расстройств развития с эпилепсией и эпилептической активностью в мозге [51, 52, 68, 177]. Учитывая, что вся группа расстройств поведенческого и первазивного спектра, очевидно, носит мультиэтиологиче-ский характер, не подлежит сомнению, что продуктивный этио-патогенетический и следующий из этого фармакотерапевтический подход направлен на выделение на основе четких диагностических критериев специфических подгрупп, требующих специфического терапевтического подхода.

Каждый из перечисленных выше биологических факторов не является всеобъемлющим и наблюдается только в ограниченных подгруппах расстройств. Предполагаемые факторы на настоящий момент представляются неравноценными в плане перспектив фармакокоррекции. Так современные возможности фармакокоррекции практически нулевые в отношении наследственного фактора и фактора неспецифических дисгенетических структурных церебральных нарушений. Теоретически более перспективными представляются две последние группы факторов: 1) связанные с гипотезой кате-холаминэргической (серотонин- и допмаин-эргической) и опиатной дисфункции и 2) концепция эпилептической церебральной дисфункции. Попытки поиска нейротрансмиттерных и нейромодуляторных биологических маркеров рассматриваемых церебральных расстройств пока не могут считаться достаточно результативными. Данные поиска нейротрансмиттерных метаболитов в моче и в крови не отражают их уровня в мозге и значение таких находок неясно. Результаты попыток лечения, исходя из таких находок, противоречивы. Применение тех или иных сертонинэргических, антидопаминэрги-ческих препаратов, блокаторов опиатных систем или неэффективны, или оказывают только частичный и временный эффект, в ряде случаев приводят к негативным последствиям и тяжелым церебральными и соматическим осложнениям [14, 18-20, 24, 27, 68, 177].

Наиболее заманчивой представляется перспектива поиска нейрофизиологической дисфункции, как причины обсуждаемых расстройств. Представление о мозговом субстрате поведенческих, психических и нейропсихологи-ческих нарушений логически предполагает возможность непосредственного ее отслеживания с помощью электроэнцефалографических методов, что дает ключ к диагностике этой дисфункции и соответственно к поиску возможностей ее фармакологической коррекции. Поэтому особый интерес представляет четвертая группа фактов, обнаруживающих в значительной части поведенческих и других расстройств развития наличие определенной связи с эпилепсией и эпилептической активностью в мозге [14, 18-20, 24, 27]. В настоящей работе исследуется возможность выделения группы расстройств поведения и других психических и нейропсихологических нарушений, связанных с эпилептической дисфункцией, разработки методов их диагностики и возможности и их патогенетически обоснованной фармакотерапии.

Изучение соотношений внеприступной эпилептической активности и клиники перманентных расстройств при эпилепсии позволило выявить причинную роль эпилептических разрядов, детектируемых в виде эпилепти-формной активности в ЭЭГ, в развитии этих клинических нарушений. При фокусах в левом полушарии преобладают изменения языковых и речевых функций, при правополушарных - изменения дополняются невербальными визуо-пространственными и праксическими дисфункциями. Орбитофрональ-ные, цингулярные фокусы сопровождаются аутизмом, мутизмом, аспонтан-ностью, асоциальностью, агрессией, эксцентричностью. Вовлечение гиппо-кампальных структур и амигдалы проявляется нарушением или социально мотивированных (слева) или первичных эмоций (справа) и специфической вербальной и невербальной памяти и обучения [14, 18-20, 24, 27, 34, 38, 57, 58, 87, 127, 130, 147, 148, 153, 156, 162]. Установление прямого влияния эпилептической разрядной активности на функции мозга вне припадка у больных эпилепсией привело к формулированию концепции эпилептической энцефалопатии, включенной в качестве одной из основных рубрик в проект новой классификации эпилепсий Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ) [92, 127, 130, 147, 148, 151, 152, 153, 156, 162]. Рабочей группой по классификации и терминологии МПЭЛ в новой редакции Классификации эпилепсий к рубрике отнесены эпилепсии и эпилептические синдромы, «при которых эпилептиформные нарушения приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции», куда помимо эпилепсии с припадками включены и эпилептические расстройства, протекающие без припадков и клинически проявляющиеся только нарушением поведения, речи, когнитивных функций и прогрессирующей умственной деградацией. [24-27, 87, 172, 178, 180]. Важно отметить, что в пока еще немногочисленных сообщениях, часто основанных только на единичных наблюдениях, показана возможность их успешного лечения (и излечения) противоэпилептическими препаратами [98, 118, 123, 127, 130, 151, 153, 156, 166, 172, 168]. Таким образом, очевидно, что актуальную задачу представляет уточнение возможности использования эпилептического фактора, как биологического маркера соответствующей подгруппы поведенческих нарушений, выяснение частоты их встречаемости, выяснение патогенетической связи этих нейрональных дисфункций с клиникой расстройств и разработки принципов терапевтического подхода и, возможно, методов электроэнцефалографического контроля эффективности лечения.

Как следует из изложенного выше, главную роль в диагнозе таких расстройств играет электроэнцефалография, выявляющая типичную эпилепти-формную активность. Вместе с тем показано, что в большом числе случаев психические расстройства, обусловленные эпилептическими разрядами в глубинных лимбико-ретикулярных структурах, не проявляются в конвекси-тальной ЭЭГ эпилептиформной активностью, и диагностируются или стерео-электроэнцефалографией, или магнитоэнцефалографией [130, 166, 172, 180]. Такие эпилептические нарушения проявляются в поверхностной ЭЭГ целым рядом статистически достоверно отличающих их феноменов и параметров в виде вспышек дельта- и тета-волн, избыточности медленной активности, более низкой частотой доминирующей активности, избыточной мощностью (амплитудой) текущей альфа- и бета-активности, связанной с событиями де-синхронизацией [12, 13, 15, 17, 21-23, 28, 170]. Таким образом, актуальной представляется задача изучения возможности использования этих параметров в ЭЭГ как для диагностики соответствующих расстройств, так и для контроля эффективности лечения, что может существенно расширить возможности диагностического использования электроэнцефалографии в данной группе патологии.

Цели и задачи исследования:

Целью исследования явилась клиническая характеристика неврологических, нейропсихологических и психических клинических проявлений у детей, с формальным диагнозом расстройств поведения детского возраста, имеющих в ЭЭГ выраженные изменения, характерные для эпилепсии, при отсутствии типичных эпилептических припадков, совершенствование диагностики и лечения этой группы пациентов с использованием электроэнцефалографии в качестве метода выявления нейрофизиологической дисфункции, выбора лечения и контроля его эффективности.

Задачи исследования:

1. Из последовательно поступающих детей с расстройствами поведения без эпилептических припадков выделить группу пациентов в 60 человек, имеющих в ЭЭГ явную патологическую активность, характерную для эпилептических расстройств. Разделить эту группу на две по 30 человек, сходных по возрасту, клинической картине и данным электроэнцефалографического исследования, Сравнить эффективность лечения в Группе 1, исходя из факта подавления эпилептиформной и пароксизмальной активности в ЭЭГ Депакином хроно, а в Группе 2 оценивая традиционное лечение психотропными препаратами.

2. В обеих группах:

2.1. Провести оценку психического и неврологического статуса.

2.2. Патопсихологическое тестирование: 1) проба на запоминание 10 слов с оценкой запоминания и отсроченного воспроизведения, 2) проба «Отсчитывание» с оценкой общего времени теста, 3) исследование внимания с помощью «таблиц Шульте» с оценкой качества и времени выполнения, устойчивости и концентрации внимания.

2.3. Исследование ЭЭГ методом ручного анализа на выявление и оценку эпилептиформной активности, а также на наличие высокоамплитудных пароксизмальных вспышек других видов активности, характерных для ЭЭГ эпилептических больных.

2.4. Исследование ЭЭГ с помощью метода компьютерного анализа с оценкой средней амплитуды основных полос спектра и медианной частоты спектра.

3. Провести лечение одной группы (Группа I) препаратом вальпроевой кислоты Депакин хроно в дозе, подобранной по критерию максимального подавления патологической активности, по данным визуального анализа, другой группы (Группа II) - традиционно применяемыми при соответствующих расстройствах поведения транквилизаторами и нейролептиками. Не менее чем через 2 месяца лечения провести сравнение групп по всем параметрам оценки, указанным в пунктах 2.1-2.4.

4. Провести суммарную оценку результатов лечения по клиническим, патопсихологическим и электроэнцефалографическим показателям.

5. Разработать методические принципы и рекомендации по использованию электроэнцефалографических критериев в лечении поведенческих расстройств, обусловленных нейрофизиологической дисфункцией у детей.

Научная новизна исследования

Впервые из общей совокупности детей с поведенческими, нейропсихо-логическими, неврологическим нарушениями без эпилептических припадков выделена и подвергнута систематическому клинико-электро-энцефалографическому анализу группа больных с эпилептической церебральной дисфункцией, проявляющейся эпилептиформной активностью и другими графоэлементами и параметрами в рутинной и компьютерной ЭЭГ, позволяющими расценивать нарушения как проявления эпилептической энцефалопатии. Впервые в мировой практике проведено сравнительное лечение двух выровненных по всем параметрам групп таких пациентов традиционными психотропными препаратами с одной стороны и препаратом вальпроевой кислоты пролонгированного действия с другой и показано статистически достоверное преимущество лечения вальпроевой кислотой. Помимо статистической достоверности различий эффективности по данным клинических результатов, высокая эффективность лечения вальпроатом подтверждена количественными объективными оценками визуального и компьютерного анализа ЭЭГ, данными психометрического количественного анализа.

Впервые выделены основные клинические формы поведенческих расстройств, обусловленных эпилептической дисфункцией и предложена методика их клинико-электроэнцефалографической диагностики и лечения противосудорожным препаратом вальпроатом (Депакин хроно).

Впервые сформулированы критерии подбора дозы вальпроевой кислоты с помощью ЭЭГ при лечении поведенческих нарушений.

Теоретическое и практическое значение работы

Теоретическое значение работы определяется тем, что в ней получает дальнейшее развитие и достоверное подтверждение роль нейродинамиче-ских дисфункциональных факторов, связанных с эпилептической активностью в мозге, в формировании клинических церебральных нарушений, проявляющихся в исследованной группе патологии, в первую очередь поведенческими, но также нейропсихологическими, неврологическими и эмоциональными нарушениями. Важное теоретическое значение имеет достоверное обоснование возможности развития эпилептических поведенческих нарушений в отсутствии эпилептических припадков.

Практическое значение работы определяется выявлением существенной группы патологии поведения детского возраста, ранее ускользавшей от внимания врачей, связанной с эпилептической дисфункцией мозга и определяемой как эпилептическая энцефалопатия. Выделение этой группы позволяет в большом числе случаев оказать эффективную помощь пациентам, используя противоэпилептические препараты, подавляющие эпилепти-формную активность в ЭЭГ. Частные аспекты практического значения данного исследования заключаются в следующих основных пунктах.

1. Разработана методика электроэнцефалографической диагностики эпилептической церебральной дисфункции, лежащей в основе поведенческих нарушений.

2. Разработаны критерии выбора и титрования дозы препарата по данным электроэнцефалографического исследования.

3. Разработаны критерии оценки эффективности лечения и его необходимой продолжительности.

Положения, выносимые на защиту

1. У 5,3% детей нарушение поведения и других церебральных функций обусловлено мозговой эпилептической дисфункцией, проявляющейся эпилептиформной активностью и некоторыми, связанными с эпилептической активностью глубинных структур мозга пароксизмальными феноменами (билатерально-синхронные вспышки медленных волн) и параметрами (избыточная амплитуда и более низкая частота текущей активности в компьютерной ЭЭГ). Соответственно определению Комиссии по классификации и терминологии Международной противоэпилептиче-ской лиги, эта форма расстройств может быть определена как эпилептическая энцефалопатия.

2. У этих пациентов с поведенческими, эмоциональными, нейропсихологи-ческими расстройствами, связанными с эпилептической церебральной дисфункцией традиционная фармакотерапия (нейролептики, бензодиа-зепины) не дает эффекта или приводит к ухудшению в связи с присущим большинству этих препаратов эффекту снижения порога судорожной готовности или (в случае бензодиазепинов) эффекту усугубления поведенческих и когнитивных нарушений и возникновения зависимости.

3. Лечение препаратами вальпроевой кислоты в пролонгированной форме (Депакин хроно) эффективно подавляет эпилептическую активность и тем самым, нормализуя функции мозга, приводит к клиническому улучшению.

4. Электроэнцефалография является необходимым компонентом исследования детей с нарушением поведения, обеспечивающим отбор пациентов для лечения вальпроевой кислотой, а так же играет главную роль в титровании дозы и определении продолжительности лечения.

Апробация диссертации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Лаборатории клинико-электрофизиологических исследований лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова по теме "Совершенствование методов диагностики и лечения заболеваний различных органов и систем".

Апробация диссертации проведена 27 апреля 2004 г. на совместной конференции Лаборатории клинико-электрофизиологических исследований и Кафедры нервных болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.

Результаты диссертации внедрены в практику лечения в Специализированной психоневрологической больнице департамента здравоохранения Краснодарского края, в учебный процесс на Кафедре нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Материалы исследования доложены на IV Восточно-Европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Ялта-Гурзуф 1- 10 октября 2002 и XII Международном семинаре «Медицина XXI века», Словакия, Низкие Татры, 10-24 января 2004.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные работы:

1. Зенков Л.Р., Шевельчинский С.И., Константинов П.А., Мясников В.Н., Сиразитдинова Э.Б. Бессудорожные эпилептические энцефалопатии, аутизм и другие расстройства психического развития. //Аутизм и нарушения развития. - 2004.- № 1. - с. 2-19.

2. Зенков Л.Р., Шевельчинский С.И., Морозов А.А., Ширяева И.Ю., Константинов П.А., Сиразитдинова Э.Б. Психические и поведенческие расстройства, обусловленные эпилептической дисфункцией. В кн.: VI Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Ялта-Гурзуф 1-10 октября 2004. с. 12-15.

3. Шевельчинский С.И., Ганыч А.А., Шевельчинская С.А. Улучшение психопатологических и электроэнцефалографических показателей при лечении Депакином хроно эпилептических энцефалопатий с расстройствами поведения. Материалы XII Международного семинара «Медицина XXI века». 2004. с. 8-10.

4. Шевельчинский С.И., Мишин Н.А., Ганыч А.А., Шевельчинская С.А. Опыт применения вальпроатов у детей с расстройствами поведения. В кн.: IV Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Ялта-Гурзуф 1-10 октября 2002. с. 32-34.