1.2 Суппозиторийлердің жалпы сипаттамасы мен сапа көрсеткіштері
Суппозиторийлер олардың еңгізу орны мен пішіні бойынша классификацияланады.
Тік ішектік, қынаптық суппозиторийлер және таяқшалар болып ажыратылады. Дене бітімінің құрылымы ерекшеліктеріне байланысты суппозиторийларға сәйкес геометриялық пішіндер мен өлшемдер беріледі (кесте 1) .
Кейбір жетілдірілген технологиялық ерекшеліктері бар тік ішектік суппозиторийлер айтарлықтай ғылыми-тәжірибелік қызығушылықты тудырады. Соңғы уақыттағы осы саладағы негізгі жетістіктердің қысқаша сипаттамасын келтіре кеткен жөн.
Лиофилизирленген суппозиторийлер шырышты тік ішектік сөлдің аз мөлшерінде тез ыдырайды, бұл белсенді құрауыштың босап шығу жылдамдылығын арттыруға көмектеседі. Бұл құбылыс белсенді құрауыштардың жоғары беттік белсенділігін қамтамасыз ететін олардың борпылдақ құрылымымен шартталған. Дайындау эксцепиенттер мен дәрілік заттардан тұратын пішімделген су суспензияларын немесе эмульсияларын терең қатыруға (лиофилизацияға) негізделген.
Ұсақ тесікті суппозиторийлер белсенділі мен технологиялық сипаттамалары бойынша лиофилизирленген суппозиторийлерге ұқсас, алайда олардан дайындау технологиясымен ерекшеленеді, ол бойынша ерітілген массаны пішімдерге құйып, ары қарай оларды вакуумдейді.
Қуыс суппозиторийлер де ондағы эмульсиялар, суспензиялар немесе ерітінділер түріндегі дәрілік заттардың тез босап шығуына қабілетті.
Көп қабатты суппозиторийлер негіздің түрлі қабаттарында орналасатын дәрілік заттардың біртіндеп босап шығуымен шартталған «аралық» эффектінің есебінен жоғары терапевтік тиімділікті қамтамасыз етеді. Осындай суппозиторийлерді дайындау технологиясы жеткілікті түрде әртүрлі.
Қабықшалы бетке ие суппозиторийлер дәрілік заттардың «жеткізілуін» қадағалауға қабілетті. Суппозиторийлерді капсулаларға салу белсенді құрауыштың диффузиясын баяулатуды қамтамасыз етуге мүмкіндік береді [7].
Қазіргі уақытта анағұрлым болашақты дәрілік пішін микрокапсулалар немесе микросфераларға салынған дәрілік заттары бар суппозиторийлер болып табылады. Бұл технология әрекет етуші құрауыштардың босап шығу жылдамдығын анағұрлым нақты реттеуге көмектеседі [8].
Боялған суппозиторийлер түрлі фармакологиялық топтардың заттарын визуалды бірегейлендіруге және суппозиторийлерді қышқылдануды немесе құрауыштар құрылымының өзгерісін тудыратын белгілі спектр сәулелері әсерінен қорғауға арналған. Суппозиторлық массаны бояу үшін күнге төзімді пигментті бояғыштар қолданылады: титан, темір оксидтері, алюмийдің, кальцийдың, магнийдің, хризолиннің, индиготиннің органикалық лактары және медициналық қолдануға рұқсат етілген басқа да заттар.
Көпіретін суппозиторийлер шырыншы қабықшалардың сөлімен жанасу кезінде қатты көпіршіктенеді, бұл дәрілік заттардың ішектің анағұрлым терең аймақтарына (қынап) бірқалыпты енуіне көмектеседі. Көпіршіктердің пайда болуы суппозиторийлік негізге органикалық қышқылдар тұздары мен сілтілі металдардың гидрокарбонаттарын алумен байланысты [9].
Қарастырылатын дәрілік пішіннің басқалармен салыстырғандағы артықшылықтары:
мөлшерлеудің дәлдігі мен бірқалыптылығы;
сіңудің жоғары жылдамдығы;
дәрілік заттардың жалпы қан айналымына енудің ең қысқа жолы;
белсенді заттардың талап етілетін босап шығу жылдамдығын беру мүмкіндігі;
аллергия тудыратын әсерлер дәрежесі мен жиілігінің төмендеуі;
дәрілік заттардың кері әсерін азайту;
қолдану қарапайымдылығы мен ауыртпалықсыздығы;
инфекция қаупін жою;
педиатрияда, гериатрияда, психиатрияда, сондай-ақ бауыр немесе ас қорыту жолдарының бұзылуы кезінде, жұту функцияларының, сору процестерінің бұзылу жағдайларында және аяқ ауыр болғанда токсикоз кезінде қолдану мүмкіндігі;
түрлі фармакологиялық, физика-химиялық қасиеттерге ие ингредиенттерді, сондай-ақ үйлеспейтін заттарды біріктіру мүмкіндігі;
түзеткіш қабілеттілік;
ықшамдылық;
эстетикалық;
өнеркәсіптік және дәріханалық жағдайларда дайындау процесінің қарапайымдылығы.
Қазіргі уақытта суппозиторийлік негіздер ретінде табиғи жәнек синтетикалық негіздегі заттардың көп көлемін қолданады. Сонымен бірге олардың ассортименті жеткіліксіз, себебі биофармацевтикалық зерттеулер суппозиторийлер үшін «әмбебап» тасығыштың болашағы жоқ екендігін дәлелдеді.
Тік ішектік/қынаптық енгізуге арналған әр нақты дәрілік зат үшін қажетті жылдамдықты, босап шығу толықтылығын және дәрілік пішінен енуін, сондай-ақ құрылымдық-механикалық көрсеткіштер, сақтау кезінде физика-химиялық қасиеттер тұрақтылығы бойынша сәйкестікті қамтамасыз ететін негізгі таңдауды жүргізу фактысы даусыз болып табылады [10]. Төменде түрлі мемлекеттердің өндірістік тәжірибесінде қолданылатын суппозиторийлердің негізін дайындауға арналған негізгі сауда маркалары көрсетілген (2 кесте).
Липофильды негіздердің тұрақтылығы мен олардың қышқылдануының тежелуін арттыру үшін бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол антиоксиданттарын, галла қышқылының пропилен эфирін, аскорбинпальмитатты және олардың комбинацияларын қолданады, сондай-ақ олардың синергиялаушы заттармен (лимон қышқылы, этилендиаминтетра уксусты және басқалары) үйлестірілуі де мүмкін [11].
Кесте 1 – Суппозиторийлердің негізгі сипаттамалары
Түрі |
Пішіні |
Масса, г |
Еңгізу орны |
1 |
2 |
3 |
4 |
Тік ішектік(suppositoriarectalia) |
Конус; Сүйір ұшты цилиндр |
1,1 – 4,0 0,5 – 1,5 (балаларға) |
Тік ішек |
Қынаптық(suppositoriavaginalia) |
Сфералық (шарлар,глобулилер); Жұмыртқа тәрізді (овулилер); Дөңгелектелген ұшты жалпақ (пессариилер) |
1,5 – 6,0 |
Қынап |
Таяқша (bacilli) |
Қалыңдығы 2 – 5 мм және ұзындығы 10 см-ге дейін болатын сүйір ұшты цилиндр |
0,5 – 1,0 |
Несеп жолы, жатыр мойын жолы, терең жарақат және зақымдалған жерлер, есту жолы |
Суппозиторийлерді енгізу кезінде негіздің белгілі құрауыштары босату мен сіңу процестерін тездете немесе баяулата алады. Негіз бен дәрілік заттардың арасында сутекті, ковалентті, ван-дер-вальсты байланыстырды түзумен түрлі әрекеттесулер орнайды, бұл дәрілік заттардың еруін арттыруға себептеседі, олардың дәрілік пішіннен шығуын жеңілдетеді және сіңуді тездетеді немесе тежейді. Бұл құбылыстар негіз бен дәрілік заттар құрауыштардың физика-химиялық қасиеттеріне, сондай-ақ оны негізге енгізу әдісінен тәуелді болады. Қарапайым дәрілік заттарды суппозиторлық негізге су немесе май ерітінділері түрінде енгізеді. Егір дәрілік зат бір уақытта гидрофобты және гидроыильдя қасиеттерге ие болса, онда оны толықтай ұнтақтап, суспензия түрінде енгізеді. Жиі-жиі эфир майларын, сұйық, қою және құрғақ экстранттарды қолданылады, соңғыларын концентрацияланған ерітінділер түрінде енгізеді.
Еуропалық фармакопияда (ЕФ) суппозиторийлердегі дәрілік заттардың сапасын екі жалпы фармакопиялық баптар регламенттейді: «Тік ішектік қолданылуына арналған дәрілік құралдар» және «Қынаптық қолдануға арналған дәрілік құралдар» [12].
Суппазиторийлердің (тік ішектік, қаныптық) сапасын бақылау келесі көрсеткіштер бойынша жүргізіледі:
құрамы;
сипаттамасы;
бірегейлендіру;
орташа массасы мен массының біркелкілігі;
құрамының біркелкілігі;
балқу температурасы;
толық өзгеру уақыты;
еруі;
басқа қоспалар;
микробиологиялық тазалығы;
Тік ішектік және қынаптық қолдануға арналған дәрілік заттарда қажет болған жағдайда қосымша қышқылдық және пероксидты сандарды, сондай-ақ бөлшектердің размерін қадағалайды.
Суппозиторийдің біртектілігін бойлық қимада визуалды анықтайды. Қимада дақтар болмауы керек, ауа өзектерінің немесе шұңқыр тәрізді тесіктердің болуы рұқсат етіледі [13].
Орташа
массадан ауытқу жеке баптардағы басқа
нұсқаулар болмаған жағдайда
артпауы қажет. Орташа массаны анықтауды
ЕФ «Дәрілік құралды мөлшерлеу бірлігіне
арналған массаныі біртектілігі»
бабындағы нұсқауларға сәйкес жүргізеді.
Тік ішектік/қынаптық дәрілік заттардағы әсер етуші заттар құрамының біртектілігін анықтау жеке баптарда көрсетілуі керек, ал олар болмаған жағдайда ЕФ «Әсер етуші заттар құрамының біртектілігі» бабының талаптарына сәйкес болуы керек [14].
Липофильды
негізде дайындалған суппозиторийлер
үшін балқу температурасын анықтайды,
ол жеке баптардағы басқа нұсқамалар
болмаған жағдайда
аспауы керек. Суппозиторийлер үшін
сонымен қатар толық деформация уақытын
да анықтайды, ол, әдетте, жеке баптардағы
басқа нұсқамалар болмаған жағдайда 15
мин аспауы керек.
Гидрофильды
негіздерде дайындалған суппозиторийлер
үшін ерітуді температурасы (
)
50мл
суы бар сыйымдылығы 100 мл ыдыста жүргізеді.
Ыдысты сынаманың еруіне дейін сынама
мен сұйықтық айналмалы қозғалу үшін әр
5 мин сайын шайқайды. Еріту уақыты 60
мин
аспауы керек.
Кесте 2 – Суппозиторий негізінің жалпы сипаттамасы
Негізі
Жалпы сипаттамасы
1
2
Липофильді негіздер
Какао майы (Oleum Cacao)
Какао ұрықтарынан алады. Тбалқу = 32-34 . Балқу температурасын жоғарылату үшін суппозиторий массасына балауыз (4%) немесе спермацет (25%-ға дейін) еңгіземіз.
Эстарииум(Massa Estarinum)
Кокос және пальма майларының сабындалуынан алады. Негіз түрлері – A, B, C, D, E, T. Тбалқу = 29-50 . Өндіруші – «Dynamit Nobel Chemical»(Ұлыбритания).
1
2
Витепсол(Witepsol)
С12 – С18 өсімдік қышқылдарының моно-, ди-, триглицеридтерінің қоспасы болып табылады. Негіз түрлері – Н, W, S, E. Тбалқу = 33,5-35,5 . Өндіруші – «Dynamit Nobel Chemical» (Ұлыбритания).
Новата(Novata)
С11 – С17 қаныққын май қышқылдарының моно-, ди-, триглицеридтерінің қоспасы болып табыладыНегіз түрлері – РК, РКS-37, PKS.Тбалқу = 31-40 . Өндіруші – «Henkel» (Германия).
Лазупол (Lasupolum)
С12 – С20 фталатовцетилды, стеарилды спирттер және ПЭГ тобындағы эмульгатордан тұрады.Негіз түрлері – G, E, M. Тбалқу = 34-37 . Өндіруші – «Henkel» (Германия).
Массупол(Massupolum)
С12 – С18 қаныққын май қышқылдарының моно-, ди-, триглицеридтерінің қоспасы болып табылады. Тбалқу = 32-36 . Өндіруші – «LodersCroklaan» (Голландия).
Эстарам(Estaram)
Глицеринмен какао немесе пальмаядролы еркін май қышқылдарының этерификациясынан алады.Негіз түрлері – H, W, S, E. Тбалқу = 32-38 . Өндіруші – «Uniqema» (Нидерланды).
Суповайс(Supoweiss)
Сутектендірілген өсімдік майларының (глицеринмен/глицеринсіз) қайта этерификациясынан алады.Негіз түрлері –A, B, BV, C, D. Тбалқу = 32-42 . Өндіруші – «Uniqema» (Нидерланды).
Эртикоат(Erticoat)
Пальмаядролы және соя майларын ажырату және сутектендіру арқылы алады.Негіз түрлері – F, H, M, P. Тбалқу = 35-37 . Өндіруші – «Fuji-Oil Europe» (Жапония), «Vamo-Fuji» (Бельгия).
Эртилор(Ertilor)
Өсімдік майларын ажырату және сутектендіру арқылы алады. Негіз түрлері – H 51, H 62B, HB 7C. Тбалқу = 35-37 . Өндіруші – «Fuji-Oil Europe» (Жапония), «Vamo-Fuji» (Бельгия).
Эртина(Ertina)
Ажырату және/немесе ферментативті қайта этерификация әдісімен өсімдік майларынан алады. Негіз түрлері – 20 R, 50 R, ABF 50. Тбалқу = 35-37 . Өндіруші – «Fuji-Oil Europe» (Жапония), «Vamo-Fuji» (Бельгия).
Гидромай
Өсімдік майларын (мақта, күнбағыс, соя) сутектендіру арқылы алады. Тбалқу = 35-37 .
Кува
Өсімдік майларын (пальма, соя, мақта, жержаңғақ) ажырату, сутектендіру, парафиндеу арқылы алады. Негіз түрлері – кува – 500 сТбалқу = 35 , кува – 900 сТбалқу = 38 . Өндіруші – «LodersCroclan» (Голландия).
Бутирол(Butyrolum)
Құрамы: Какао майы – 30%, сутекті май – 50%, парафин – 20%. Тбалқу = 37 .
Ланоленді негіз (Basic Lanolum)
Құрамы: ланоль – 60-80%, аспаздық май «шыжып турған май» - 10-20%, парафин – 10-20%. Тбалқу = 35,5-37,5 . ФС-42-1421-80
Горьковтың ХФЗ майлы негізі
Құрамы: Какао майы – 30%, сутекті күнбағыс майы (аспаздық май «шыжып турған май») – 49-60%, парафин – 10-21%. Тбалқу = (38±2) . ФС 42-1622-81
Кондитерлік қаттымай (SolidesAdeps)
Пальма және пластификациялы саломас майларынан алады. Негіз түрлері – А (эмульгаторсыз), В (5%-ға дейінгі Т-1 эмульгаторы), С (5%-ға дейінгі Т-2 эмульгаторы), Е (5%-ға дейінгі спирттің жүндес балауызы)Тбалқу = 33-36 . ФС 42-1117-86
ГХМ-5Т
5%-ды Т-2 эмульгаторынан сутекті мақта майын балқыту арқылы алады. Тбалқу = 36-37 . ВФС 42-173-72
ГАМ-3Т
3%-дыТ-2 эмульгаторынан сутекті жержаңғақ майын балқыту арқылы алады. Тбалқу = 36-37 .
Суппорин-М (Supporinum-M)
5%-ды Т-2 эмульгаторынан сутекті мақта майын балқыту арқылы алады. Тбалқу = 34-36 . ВФС 42-173-98
Гидрофильді негіздер
Желатин-глицериндінегіз (Massagelatinosa)
Құрамдар: 1. желатин – 12,5%, глицерин – 62,5% (Ресей); 2. желатин -10%, су – 30%, глицерин – 60% (Франция); 3.желатин – 14,3%, су – 57,1%, глицерин – 28,6% (Польша).
Сабын-глицеринді (MassaSapo-glycerinata)
Құрамы: натрий карбонаты – 3,8%, глицерин – 88,8%, стеарин қышқылы – 7.4%. ФС 42-1312-97
Полиэтиленоксидтер (Polyaethlenoxyda; Carbowax, АҚШ; Scurol, Франция; Postonal, Германия)
Молекулалық массасы – 400-ден 6000-ға дейін (Ресей), 200-нан 6000-ға дейін, 20 000, 40 000 және көбірек (АҚШ, Франция, Германия). Құрамы: ПЭО-1500 – 90%, ПЭО-400 – 10% (Ресей).
Дефильді негіздер
Негіз 1
Құрамы: ПЭО-400, ПЭО-1500 (гидрофильді фаза), ГХМ-5Т (гидрофобты фаза), твин-80 (байланыстырушы компонент)
Негіз 2
Құрамы: ПЭО-1500 – 90%, ПЭО-400 – 10% (гидрофильді фаза); аспаздық қатты май, тауық майы, зәйтүн майы, соя немесе жүгері; Т-1, Т-2 эмульгаторлары (гидрофобты фаза)
Негіз 3
Құрамы: су – 22-24%, глицерин – 35-45% (гидрофильді фаза), аспаздық, кондитерлік майлар, Какао майынемесе витепсол – 22-26% (гидрофобты фаза), желатин (дифильді эмульгатор). Тбалқу = (35,5±5,0) .
Негіз 4
Құрам 1: ПЭО-1500 – 45%, ПЭО-400 – 25%, аспаздық май – 24%, твин-80 –3%, аэросил – 3% (Тбалқу = 40,5 ). Құрам 2: ПЭО-1500 – 40%, ПЭО-400 – 30%, кондитерлік май – 24%, твин-80 – 3%, аэросил – 3% (Тбалқу = 39,5 ). Құрам 3: ПЭО-1500 – 35%, ПЭО-400 – 35%, кондитерлік май – 24%, твин-80 – 3%, аэросил – 3% (Тбалқу = 38,5 )
Анықталатын заттар құрамының санын граммен, миллиграммен немесе бір суппозиторийдегі әсер ету бірлігінде немесе пайызбен анықтайды.
Қарастырылып отырған материал авторлармен Қазақстан Республикасының Мемлекеттік Фармакопиясы «Тік ішектік қолданылуына арналған дәрілік құралдар» және «Қынаптық қолдануға арналған дәрілік құралдар» жалпы фармакопиялық баптардың ұлттық бөлімінің негізіне алынған [16], оның бірінші басылымы қазіргі уақытта әзірлеу сатысында.
Суппозиторийлер пішініндегі дәрілік құралдарды қолданудың кең мүмкіндіктері соңғы жылдары оларға деген әлем бойынша сұраныстың артуын тудырды. Қазіргі уақытта Қазақстан Республикасының фармацевтикалық нарығында суппозиторийлер номеклатурасы мен өнеркәсіптік шығарылуының кеңею үдерісі байқалып келеді, бұл инъекциялық дәрілік пішіндерді тік ішектікпен алмастырумен байланысты [6].
Жоғарыда баяндалғаннан суппозиторийлер фармака-технологиялық сипаттағы артықшылықтары кешеніне ие және дәрілік құралдар номеклартурасы кеңеюінің жоғары мүмкіндіктерін ашатын болашақты дәрілік пішін болатындығы туралы қорытынды жасауға мүмкіндік береді.