38. Локализация н-холинорецепторов. Н-холиномиметики. Препараты. Механизм действия. Фармакодинамические эффекты. Показания к применению.

Локализация: нейрональные ганглии АНС, мозговое вещество надпочечников, нейроны ЦНС

Фармакологические эффекты при их стимуляции:

1) возбуждение нейрональных ганглиев АНС (симпатических сильнее, чем парасимпатических)

2) ССС: тахикардия, вазоспазм, гипертензия

3) ЖКТ, МПС: преобладание парасимпатических эффектов (рвота, диарея, частое мочеиспускание)

4) хемокаротидная зона: стимуляция дыхания

5) ЦНС: психостимуляция (при низких дозах агонистов), рвота, тремор, судороги, кома (при высоких дозах агонистов)

препараты из группы Н-холиномиметиков.

Никотин, цитизин, анабазина гидрохлорид

механизмы действия и фармакологические эффекты Н-холиномиметиков.

Механизм действия: возбуждение Н-Хр. Начальное действие – стимуляция Н-Хр, продолжительное действие – деполяризационный блок.

Фармакологические эффекты Н-холиномиметиков:

1) стимуляция автономных ганглиев (симпатических сильнее, чем парасимпатических)

2) сердечно-сосудистая система:

- тахикардия

- периферический и коронарный вазоспазм

- гипертензия

3) ЖКТ, мочевыделительная система: угнетение активности

4) хемокаротидная зона: стимуляция дыхания

5) ЦНС: низкие дозы: психостимуляция, высокие дозы – рвота, тремор, судороги, кома.

побочные эффекты Н-холиномиметиков.

1) тошнота, рвота, головокружение, головная боль

2) диарея, гиперсаливация

3) тахикардия, повышение АД, оддышка, переходящая в угнетение дыхание

4) мидриаз, сменяющийся миозом

5) мышечные судороги

6) расстройства зрения, слуха

Показания:

• облегчение отвыкания от курения

• рефлекторная остановка дыхания (при операциях, травмах и т.д.)

• шоковые и коллаптоидные состояния (прессорный эффект), угнетение дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями.

Противопоказания:

• атеросклероз

• выраженном повышение артериального давления

• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, кровотечения из крупных сосудов

• отек легких

• беременность.

38. Ганглиоблокаторы. Классификация по длительности действия. Фармакодинамические эффекты. Показания к применению. Побочные эффекты.

Это группа веществ, избирательно блокирующих Н-ХР вегетативных ганглиев, синокаротидной зоны и мозговой ткани надпочечников.

Блокируя одновременно симпатические и парасимпатические ганглии, ГБл фактически устраняют влияние ВНС на органы и ткани.

Блокада симпатических ганглиевпод влиянием ГБл особенно заметно отражается на тонусе периферических сосудов, особенно артериол – они расширяются, что приводитк снижению АД. Это ценное свойство ГБл используется при лечении ГБ и устранения спазмов периферических сосудов. Однако блокада симпатических ганглиев, каротидных синусов и мозгового слоя надпочечников нарушает физиологическую регуляцию сосудистого тонуса и может привести к резкому падению АД и потере сознания (коллапс), особенно при быстром переходе из горизонтального положения в вертикальное (ортостатический коллапс). Поэтому больным после введения ГБл рекомендуется находиться в постели в течение 1,5 – 2 часов.

Блокируя парасимпатические ганглии,ГБлпонижают тонус гладких мышцвнутренних органов(ЖКТ, мочевого пузыря и др.) иснижают секрециюпищеварительных желез. Это свойство ГБл используется при лечении ЯБЖ и 12перстной кишки, спазмах гладких мышц внутренних органов. Однако при продолжительном назначении ГБл это может привести к нарушению функции кишечника (атония, запоры).

Механизм действия: ГБл способны связывать медиатор ацетилхолин. При этом в ганглиях прерывается поток импульсов из ЦНС к исполнительным органам и наблюдаются следующие фармакологические эффекты:

1. Расширение сосудов, снижение АД

2. Снижение тонуса гладких мышц внутренних органов (спазмолитический эффект)

3. Снижение секреции слюнных, пищеварительных, потовых, бронхиальных желез

4. Противоотечное действие

5. Противошоковое действие.

Показания к применению ГБл:

1. ГБ, гипертонические (гипертензивные) кризы

2. Облитерирующий эндартериит (перемежающаяся хромота) и др. нарушения периферического кровообращения

3. ЯБЖ и 12перстной кишки

4. С целью профилактики отека мозга и отека легких

5. Для управляемой гипотензии с целью уменьшения кровотечения из сосудов при операциях на сердце и сосудах, при тиреоидэктомии, мастэктомии и т.п.

Побочные действия:

1. Ортостатический коллапс.

2. Атония кишечника и запоры вплоть до паралитической кишечной непроходимости.

3. Сухость кожи и слизистых.

4. Могут быть мидриаз, нарушение аккомодации, дизартрия, дисфагия, задержка мочеиспускания.

5. При длительном применении развивается привыкание, что требует увеличения доз.

По длительности ганлиоблокаторы делятся на две подгруппы:

1. Длительного действия:бензогексоний(длительность действия 3 - 4 часа),пирилен(длительность действия 12 часов),пентамин(действует несколько короче, чем бензогексоний),пахикарпин. Применяются при заболеваниях внутренних органов, связанных с нарушением нервной регуляции. Эти препараты должны отвечать следующим требованиям: высокая активность при различных путях введения; большая продолжительность действия; низкая токсичность и отсутствие побочных эффектов.

2. Короткого действия:гигроний(10 – 15 минут),имехин(арфонад). Применяются в хирургической практике для управляемой гипотонии. Вводят в\в капельно; эффект наступает быстро, и после прекращения введения уровень АД быстро (через 10 – 15 мин) возвращается к исходному уровню.

38. Миорелаксанты. Классификация по механизму действия. Классификация по длительности действия. Применение. Побочные эффекты. Антидот и механизм его действия при передозировке антидеполяризующих миорелаксантов.

    МИОРЕЛАКСАНТЫ (КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)

Миорелаксанты, избирательно воздействуя на Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, вызывают обратимый паралич скелет­ной мускулатуры. Препараты этой группы используют в анестезиоло­гии.

Кураре - стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondro-dendron tomentosum с добавлением яда змей. Действующее вещество кураре - алкалоид -тубокурарин.

Классификация миорелаксантов

С практической точки зрения наиболее популярна классификация, предложенная Дж. Саваресом более 30 лет назад, основанная на механизме и продолжительности действия.

Деполяризующего действия	Недеполяризующего действия
Ультракороткого действия (< 7мин)	Короткого действия (< 20 мин)	Средней продолжительности действия (< 40 мин)	Длительного действия(> 40 мин)
Суксаметоний(сукцинил холин, дитилин, листенон)	Мивакурия хлорид*(мивакрон)	Атракурия безилат(тракриум) Цисатракурия безилат(нимбекс) Векурония бромид*(норкурон) Рокурония бромид(эсмерон)	Панкурония бромид *(павулон) Пипекурония бромид(ардуан, аперомид, веро-пипекуроний)

ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ

1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксанты короткого действия).

2. Вправление вывихов, репозиция отломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не вызывающей паралич дыхательной мускулатуры).

3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение сознания и рефлексе

4. Тяжелые отравления ядами, угнетающими дыхательный центр, менингит, инсульт, черепно-мозговые травмы и другие гипоксические состояния для перевода больных на искусственную вентиляцию легких.

5. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.

6. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях функции пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с транквилизаторами или баклофеном).

Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказа­ны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальны­ми, стертыми формами миастении сопровождается длительной оста­новкой дыхания.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МИОРЕЛАКСАНТОВ

Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит сек­рецию адреналина и вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной гипертензии.

Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурия и цисатракурия бесилаты) освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, саливацией и артериальной гипотензией.

Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм наружных мышщ глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3-5 часов. Причины пролонгированного эффекта - дефект псевдохолинэстеразы или "двойной блок". Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина. обусловлена генетической аномалией с появлением типичного фермента (частота в популяции - 1:8000-1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или переливанием 500 мл крови. При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц воз­никает в результате десенситизации Н-холинорецепторов через 15-30 минут после деполяризации. Во второй фазе блока применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывает­ся слабее, чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.

Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией скелет­ных мышц.

Частота злокачественной гипертермии у детей - 1 случай на 15 000 нарко­зов, у взрослых - 1 на 100 000.

Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депони­рования Са²" в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионов. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повыша­ют выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты.

Клинические симптомы злокачественной гипертермии:

• Гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 минут);

• Ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;

• Тахикардия (140-160 сокращений в минуту), аритмия;

• Частое дыхание;

• Метаболический и дыхательный ацидоз;

• Цианоз;

• Гиперкалиемия;

• Сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое

свертывание крови.

Для неотложной помощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препятствующий ос­вобождению ионов кальция в скелетных мышцах. Необходимо также проводить гипервентиляцию 100% кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидиро­вать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (в вену 20-40 ЕД инсулина в 40-60 мл 40% раствора глюкозы), увеличивать диурез (маннит, фуросемид).

Для охлаждения больного используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мо­чевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят в вену несколько литров охлажденного физиологического раствора (4 °С). Охлаждение прекращают при температуре тела 38 "С.