60.Подагра: роль экзо- и эндогенных факторов, патогенез.

Пода́гра— гетерогенное по происхождению заболевание, которое характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов уратов в форме моноурата натрия или мочевой кислоты. В основе возникновения лежит накопление мочевой кислоты и уменьшение её выделения почками, что приводит к повышению концентрации последней в крови(гиперурикемия). Клинически подагра проявляется рецидивирующим острым артритом и образованием подагрических узлов — тофусов.

Существует целый ряд факторов риска, способствующих возникновению и развитию подагры у определённых лиц.

К факторам риска развития подагры относят артериальную гипертонию, гиперлипидемию, а также:

• повышенное поступление в организм пуриновых оснований, например, при употреблении большого количества красного мяса (особенно субпродуктов), некоторых сортов рыбы, кофе, какао, чая, шоколада, гороха, чечевицы, алкоголя (особенно пива)

• увеличение катаболизма пуриновых нуклеотидов (например, при противоопухолевой терапии; массивном апоптозе у людей с аутоиммунными болезнями);

• торможение выведения мочевой кислоты с мочой (например, при почечной недостаточности);

• повышенный синтез мочевой кислоты при одновременном снижении выведения её из организма (например, при злоупотреблении алкоголем, шоковых состояниях, гликогенозе с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы).

Патогенез подагры. Процессы отложения солей мочевой кислоты в тканях определяют клинические проявления подагры. Механизм отложения уратов до конца не выяснен. Определенное значение имеет недостаточная васкуляризация тканей, что подтверждается преимущественным отложением уратов в сухожилиях и хрящах. К факторам, определяющим образование кристаллов, относят концентрацию уратов, локальную температуру и наличие субстанций, удерживающих ураты в жидкости, - протеогликанов. Повышение диффузии воды из сустава ведет к увеличению концентрации уратов, что способствует их кристаллизации. Большое значение для кристаллизации мочевой кислоты имеет и рН сыворотки крови. Доказано, что полное растворение солей мочевой кислоты происходит при рН = 12,0-13,0, что невозможно in vivo. Растворимость уратов зависит от температуры окружающей среды: переохлаждение периферических суставов способствует кристаллизации уратов и образованию микротофусов. Образование кристаллов уратов натрия рассматривается как основной патологический процесс при подагрическом артрите. К факторам, определяющим образование кристаллов, относят концентрацию уратов, локальную температуру и присутствие или отсутствие субстанций, удерживающих ураты в жидкости, главным образом протеогликанов. Концентрация уратов в синовиальной жидкости, как правило, близка к их плазменному и тканевому содержанию, но может нарастать, если в силу каких-то причин содержание воды, например в суставе, уменьшается. Повышение диффузии воды из сустава ведет к увеличению концентрации уратов, что, в свою очередь, способствует их кристаллизации. Предполагается, что на последний процесс влияет и концентрация других катионов, таких как кальций и натрий. Одновременно в результате метаболической активности нейтрофилов в синовиальной жидкости происходит снижение рН, что ведет к дальнейшему осаждению кристаллов уратов. Наиболее ярким проявлением этого процесса является острый подагрический артрит. Еще в 1961 г. D. McCarty и J. Hollander установили, что острый приступ артрита развивается вследствие выпадения микрокристаллов урата натрия в полость сустава. М. Cohen и В. Emmerson (1994) полагают, что острая атака подагры ассоциируется с образованием кристаллов, а не с выходом последних из ранее образованных депозитов в субсиновии. Кристаллы уратов способны инициировать интенсивную атаку острого воспаления, так как обладают способностью стимулировать высвобождение различных медиаторов воспаления, таких как С5а, брадикинин, а также ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, ФНО и кислородные радикалы.

Патогенез подагрического артрита.

Именно эти цитокины провоцируют приток нейтрофилов в полость сустава. Описывая воспалительную реакцию при подагре, авторы подчеркивают, что кристаллы, покрытые протеином (IgG), через реакцию с Fc-рецепторами на поверхности клеток обеспечивают фагоцитоз с образованием фаголизосом. Фаголизосо-мальные энзимы удаляют IgG с поверхности кристаллов, а водородные соединения индуцируют лизис мембран. В результате высвобождаются протеолитические ферменты лизосом, происходит секреция радикалов кислорода, простагландинов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления. Кристаллы уратов являются активаторами комплемента, они активируют фактор Хагемана и каскад кининов. Таким образом, активация калликреиновой и кининовой систем, увеличение проницаемости сосудистой стенки, активация системы комплемента, усиливая хемотаксис лейкоцитов к кристаллам уратов, поддерживают воспалительный процесс. В очаге воспаления снижается рН среды, что способствует еще большей кристаллизации уратов. Создается патогенетический порочный круг. Причины, самоограничивающие течение острого подагрического артрита, до конца не ясны, но, вероятно, связаны с синтезом «антивоспалительных» медиаторов (рецепторный антагонист ИЛ-1, ТФР-β).