Сульфаниламидные препараты

Сульфаниламидные препараты - синтетические химиотерапевтические вещества, структурной основой которых является амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид).

Химическая структура сульфаниламида

1. Создание наиболее эффективных, продолжительно действующих и менее ток­сичных сульфаниламидов основано на замещении атома водорода в амидной груп­пе в 1-м положении.

2. Наличие свободной аминогруппы в 4-м положении обязатель­но для противомикробного действия.

3. Введение дополнительных радикалов в бензольный цикл снижает актив­ность соединений.

Механизм бактериостатического эффекта сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой (ПАБК).

ПАБК включается в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. Благодаря химическому сходству с ПАБК сульфаниламиды препятствуют ее включению в дигидрофолиевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований.

Спектр действия сульфаниламидов довольно широк:

а) бактерии - патогенные кокки (грамположительные и грамотрицательные), кишечная палочка, возбудители дизентерии, холерный вибрион, возбудители газовой гангрены, возбудители сибирской язвы, дифтерии, катаральной пневмонии, инфлюэнцы, чумы;

б) хламидии - возбудители трахомы, паратрахомы, орнитоза, паховой лимфогранулемы;

в) актиномицеты;

г) простейшие - возбудитель токсоплазмозов, малярийный плазмодий.

При нарушении принципов химиотерапии развиваются устойчивые штаммы микробов. Причины резистентности: микробы вырабатывают больше ПАБК, развиваются обходные пути синтеза белка. Необходимо учитывать, что некоторые лекарственные препараты, в молекулу которых входит остаток ПАБК (например, новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие.

КЛАССИФИКАЦИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ

1. Препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)

А) Короткого дей­ствия (4-6 ч)

• Сульфадимезин

• Сульфазин

• Этазол

• Уросульфан

Б) Длительного действия (12-24 ч)

• Сульфапиридазин

• Сульфадиметоксин

В) Сверхдлительного действия (>7 дней)

• Сульфален

2. Препараты, действующие в просве­те кишечника (плохо всасывающиеся из же­лудочно-кишечного тракта)

• Фталазол

• Сульгин

3. Препараты для местного приме­нения

• Сульфацил-натрий

• Сульфазина серебряная соль

Сульфаниламиды для резорбтивного действия

Препараты этой группы быстро и полно всасываются из желудочно-кишечно­го тракта. Сульфаниламиды частично связываются с альбуминами плазмы. Рас­пределяются по всем тканям, в том числе проходят через гематоэнцефалический барьер, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела.

Основной путь пре­вращения сульфаниламидов в организме — ацетилирование (по N4), которое происходит в печени. Образующиеся при этом соединения лишены антибактериаль­ной активности. Некоторые ацетилированные производные хуже растворяются, чем исходные сульфаниламиды, и могут быть причиной образования в моче кри­сталлов (кристаллурии). Степень ацетилирования разных препаратов неодина­кова. Меньше всего ацетилируются уросульфан, сульфацил-натрий, этазол. Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты главным образом почками путем фильтрации. Часть сульфаниламидов подвергается реабсорбции. Небольшие ко­личества веществ выводятся кишечником, потовыми и слюнными железами.

Препараты короткой продолжительности действия хорошо всасываются и относительно быс­тро выделяются. При их энтеральном введении максимальные концентрации в плазме создаются через 2-3 ч.

Препараты длительного действия хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, но медленно выво­дятся. Максимальные концентрации их в плазме крови определяются через 3-6 ч.

Длительное сохранение в организме бактериостатических концентраций пре­паратов, по-видимому, зависит от их эффективной реабсорбции в почках. Может иметь значение и выраженная степень связывания с белками плазмы крови.

Следует учитывать также, что концентрация этих препаратов в спинномозговой жидкости невелика (5-10% от концентрации в плазме крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов средней продолжительности действия, которые накапливаются в ликворе в довольно больших количествах (50-80% от концентрации в плазме).

Препараты сверхдлительного действия в бактериостатических концентрациях задержива­ются в организме до 1 нед.

Кратковременного действия

Норсульфазол - действует преимущественно на гемолитический стрептококк, пневмококки, гонококки, стафилококки, кишечную палочку. Хорошо проникает в мозг и легкие. Применяется внутрь при инфекциях бронхолегочной системы, менингите, стафилококковом и стрептококковом сепсисе. Вызывает кристаллурию.

Длительного действия

Сульфадиметоксин (мадрибон) - плохо проникает через ГЭБ, в другие органы и ткани проникает хорошо. Выводится почками в виде растворимых глюкуронидов, поэтому кристаллурию практически не вызывает.

ПРИМЕНЕНИЕ

Сульфаниламиды для резорбтивного действия применяют при кокковых ин­фекциях, особенно при менингококковом менингите, заболеваниях органов ды­хания, при инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей и др.

Для лечения инфекций мочевых путей (при пиелонефрите, пиелите, цистите) особенно показан уросульфан, который быстро выделяется почками, преимуще­ственно в неизмененном виде (т.е. в активной форме), при этом в моче создаются высокие его концентрации. Отрицательного влияния на функцию почек уросуль­фан практически не оказывает.

Препараты длительного действия наиболее целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеопе­рационном периоде).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

При резорбтивном действии сульфаниламиды вызывают много побочных эф­фектов. При их применении могут наблюдаться диспепсические явления (тош­нота, рвота), головная боль, слабость, нарушения со стороны ЦНС, поражения системы крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинооб-разование). Возможна кристаллурия. Вероятность выпадения кристаллов в поч­ках можно уменьшить путем введения больших объемов жидкостей, особенно щелочных (так как кислая среда благоприятствует выпадению в осадок сульфа­ниламидов и их ацетилированных производных).

Аллергические реакции относительно редки.