VI. Типовые формы дисфункции эндотелия

6.1. Эндотелий и регуляция сосудистого тонуса

Нарушение функций эндотелия является одним из универсальных механиз­мов патогенеза многих заболеваний, в том числе и таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Дисфункция эндоте­лия имеет значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования со­судов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов. Преимущест­венное нарушение той или иной функции эндотелия зависит от локализации па­тологических процессов, преобладания тех или иных медиаторов воспаления, наличия гемодинамических сдвигов.

Наиболее изученным является участие эндотелия в регуляции вазомоторных реакций, гемостаза, ангиогенеза, сосудисто-тканевой миграции лейкоцитов. На­рушение именно этих процессов является неспецифическим звеном патогенеза многих заболеваний.

Гетерогенность эндотелия. Эндотелиальные клетки неодинаковы по своему фенотипу как в сосудах различных органов, так и в пределах одного ор­гана. Например, сосуды мозга имеют эндотелиальную выстилку непрерывного типа, с плотными межклеточными контактами, что позволяет обеспечивать фун­кцию гематоэнцефалического барьера. Сосуды кишечных ворсинок, эндокринных желез и почек представлены фенестрированным (окончатым) эндотелием, обеспечивающим их избирательную проницаемость, необходимую для эффек­тного транспорта через эндотелий. Сосуды печени, селезенки и костного мозга имеют синусоидальный (прерывистый) эндотелий, необходимый для непрерыв­ного обмена через эндотелиальные клетки.

Гетерогенность эндотелия наблюдается и в пределах одного органа. Так, эн­дотелий артерий, капилляров и вен различается не только по форме клеток, но и по метаболической активности. Экспрессия тканевого активатора плазминогена (t-PA) ограничена приблизительно 3 % васкулярного эндотелия; в эндотелии вен образуется меньше простациклина и оксида азота, чем в эндотелии артерий. В то же время молекулы адгезии (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 и др.) выявляются преимущественно в эндотелии венул и вен и практически не экпрессируются на эндотелии капилляров и артерий.

Эндотелий принимает самое активное участие в регуляции тонуса сосудов, вырабатывая различные вазоконстрикторы и вазодилататоры. В сосудах не­прерывно реализуется принцип антагонистической регуляции — воздействие сосудосуживающих факторов почти всегда сопровождается одновременной стимуляцией образования и сосудорасширяющих веществ, а также принцип дублирования — один и тот же эффект достигается действием на различные рецепторы.

Образование вазоактивных веществ в эндотелии регулируется двумя основ­ами механизмами: действием биологически активных веществ и напряжением сдвига.

Вазоактивные вещества, воздействующие на эндотелий, вы­рабатываются также тромбоцитами, лейкоцитами, тучными клетками или акти­вируются в плазме крови. Кроме того, на эндотелий воздействуют некоторые гормоны и нейропептиды. Часть веществ синтезируется в самом эндотелии и действует либо системно, либо аутокринно и паракринно. Основными эндотелиальными факторами, влияющими на тонус сосудов, являются:

• вазоконстрикторы: эндотелин-1, тромбоксан, 20-НЕТЕ (гидроксиэйкоза-тетраеновая кислота), ангиотензин II;

• вазодилататоры: оксид азота (N0), эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF), простациклин, натрийуретический пептид (С), адреномедуллин, анандамид, АТФ, АДФ, кинины.

Действие всех веществ на эндотелиоциты связано с наличием на последних специфических рецепторов, стимуляция которых вызывает образование вторич­ных медиаторов, вазоконстрикторов или вазодилататоров, которые непосредст­венно влияют на гладкомышечные клетки сосудов.

В настоящее время выделяют эндотелий-зависимые и эндотелий-независи­мые реакции: вазоконстрикцию и вазодилатацию. Вазодилатация связана преи­мущественно с эндотелий-зависимыми реакциями, в то время как вазоконстрик- ция реализуется в большей степени эндотелий-независимым путем.

При воздействии биологически активных веществ на специфические рецепто­ры эндотелиоцитов увеличивается продукция сразу нескольких вазодилататоров, из которых в постоянной регуляции сосудистого тонуса основную роль играют оксид азота, простациклин и EDHF. Другие вазодилататоры эндотелиального про­исхождения участвуют в дополнительной регуляции сосудистого тонуса. Не суще­ствует специфических стимуляторов образования в эндотелии какого-либо одно­го из этих веществ. Эндотелий-независимая вазодилатация вызвывается аденозином или экзогенными нитратами, из которых выделяется оксид азота, действующий на гладкомышечные клетки сосудов без участия эндотелия.

Эндотелий-зависимая вазоконстрикция связана преимущественно с синтезом в эндотелии эндотелина-1. Эндотелий-независимая вазоконстрикция вызывает­ся катехоламинами, вазопрессином, ангиотензином II и другими веществами.

Напряжение сдвига (напряжение сдвига — трение, преодолеваемое при движе­нии крови относительно стенки сосуда) — второй фактор, который влияет на обра₃ование в эндотелии вазоактивных веществ, а также тромбогенных и атромбогенных факторов, адгезивных молекул и некоторых других веществ. Значительное из­менение напряжения сдвига происходит преимущественно в артериальных сосудах при изменении скорости кровотока. Увеличение напряжения сдвига приводит к усилению образования в эндотелии всех основных вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), циклооксигеназы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов уве­личивается линейная скорость крови, что сопровождается увеличением синтеза эн- дотелиальных вазодилататоров и расширением сосудов.

Артериальные и венозные сосуды имеют различную чувствительность к дей­ствию вазоактивных веществ. Это связано с несколькими факторами.

1.Толщина мышечного слоя, а следовательно, и способность к вазоконстрикции и вазодилатации у сосудов разного типа неодинаковы.

2.Эндотелий артериальных сосудов испытывает значительно большее на­пряжение сдвига, что приводит к более активной экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, простациклин синтазы и некоторых других ферментов по сравне­нию с эндотелием венозных сосудов;

3.Плотность различных рецепторов к гуморальным регуляторам сосудистого тонуса значительно больше именно в артериальных сосудах, что позволяет обеспечивать более эффективную регуляцию регионарного кровотока.

Таким образом, тонус сосудов в каждом отделе сосудистого русла зависит от комбинации вазоактивных веществ, образующихся в эндотелии и циркулирую­щих в крови, локализации сосудов (сосуды малого и большого круга имеют раз­личные механизмы регуляции, регуляция сосудов мозга, печени, почек и других органов имеют свои особенности) и типа сосудов (артериальные или венозные сосуды). Примером системного нарушения регуляции сосудистого тонуса может служить вазогенный шок, при котором происходит выраженная вазодилатация, приводящая к снижению системного артериального давления. Локальное нару­шение сосудистого тонуса может проявиться в виде мигрени, возникающей как следствие дилатации или спазма мозговых сосудов, а также стенокардии, неред­ко связанной с локальным спазмом коронарных артерий.