28.Белки как природные биополимеры. Первичная структура белков. Понятие о вторичной и третичной структуре белков. (ответ в старых билетах номер 27)

29. Биологически активные гетероциклы. Пяти- и шестичленные ге­тероциклические Соединения с одним гетероатомом: фуран, тиофен, пир­рол, пиридин, индол, хинолин. Их свойства и важнейшие производные. Пиррольный и пиридиновый атомы азота. Гидрирование пиррола. Порфириновый цикл и его производные. Производные пиридина и фурана как фармпрепараты. Никотинамид, тубазид и др. (ответ в старых билетах номер 28)

С оединения с

Индол - слабое основание. При протонировании образует катион 3H-индолия (ф-ла I), к-рый при взаимод. с нейтральной молекулой индол дает димер (II).    Как слабая к-та (рK_а 17), индол с Na в жидком NH₃ образует N-натрийиндол, с КОН при 130°С - N-калийиндол. Обладает ароматич. св-вами. Электроф. замещение идет гл. обр. в положение 3. Нитрование обычно осуществляется бензоилнитратом, сульфирование - пиридинсульфотриоксидом, бромирование - диоксандибромидом, хлорирование - SO₂Cl₂, алкилирование - активными алкилгалогенидами. Ацетилирование в уксусной к-те также идет в положение 3, в присут. CH₃COONa - в положение 1; в уксусном ангидриде образуется 1,3-диацетилиндол. Индол легко присоединяется по двойной связи -непредельных кетонов и нитрилов, напр.:    Взаимод. с альдегидами приводит к образованию дииндолильных производных, напр.:    Аминометилирование (р-ция Манниха) в мягких условиях протекает в положение 1, в жестких - в положение 3. Замещение в бензольное кольцо (преим. в положения 4 и 6) идет лишь в кислых средах при блокированном положении 3. В присут. Н₂О₂, надкислот или на свету индол окисляется в индоксил, к-рый затем превращ. в тример или индиго. Более жесткое окисление под действием О₃, МnО₂ приводит к разрыву пиррольного кольца с образованием 2-формамидобензальдегида. При гидрировании индола водородом в мягких условиях восстанавливается пиррольное кольцо, в более жестких - и бензольное, напр.:    Индол содержится в эфирных маслах жасмина и цитрусовых, входит в состав кам.-уг. смолы. Кольцо индола - фрагмент молекул важных прир. соединений (напр., триптофана, серотонина, мелатонина, буфотенина). Обычно индол выделяют из нафталиновой фракции кам.-уг. смолы или получают дегидрированием о-этиланилина с послед. циклизацией образующегося продукта. Индол и его производные синтезируют также циклизацией арилгидразонов карбонильных соед. (р-ция Фишера), взаимод. ариламинов с -галоген- или -гидроксикарбонильными соед. (р-ция Бишлера) и др. Ядро индола входит в состав индольных алкалоидов. Сам индол-фиксатор запаха в парфюмерии; его производные используют в произ-ве биологически активных соед. (гормонов, галюциногенов) и лек. ср-в (напр., индопана, индометацина). 

Х инолин

По химическим свойствам хинолин схож с пиридином. Для него характерны реакции: • с участием гетероатома; • электрофильного и нуклеофильного замещения; • окисления; • восстановления.

Хинолин обладает бактерицидным, антисептическим и жаропонижающим действием, но в медицине не применяется из-за высокой токсичности (низкого значения терапевтического индекса). В настоящее время синтезированы многочисленные производные хинолина с различной фармакологической активностью и среди них хинин, являющийся противомалярийным средством Производные хинолина: хинин, плазмоцид.

Производные пиридина Пиридин не применяется в медицине в силу своей высокой токсичности, хотя и обладает сильным бактерицидным действием. Однако введением в его молекулу различных функциональных групп можно снизить его токсичсность. Это послужило основой для синтеза его многочисленных производных, являющихся ценными лекарственными средствами различного терапевтического действия. Никотиновая кислота и никотинамид — важные лекарственные препараты.

Производные фурана.

• Амиодарон;

• Гризеофульвин.

• ЛС нитрофуранового ряда:

нитрофурал (фурацилин), фуразолидон, нитрофурантоин (фурадонин), фурагин.

• Амиодарон – анитиаритмическое ЛС – блокатор калиевых и кальциевых (в меньшей степени) каналов мембран кардиомиоцитов; обладает свойством вазодилататора (снижает сопротивление коронарных сосудов)

• Гризеофульвин – антибиотическое ЛС- нарушает формирование и деление грибковой клетки.

• Нитрофурал (фурацилин), фуразолидон, нитрофурантоин (фурадонин), фурагин – антибактериальные ЛС, молекулярные механизмы действия – нарушение синтеза ДНК и белка микробных клеток;

Никотинамид – витамин РР. Активное воздействие витамина PP на обменные процессы обусловлено его вхождением в состав ниацинамидадениндинуклеотида (НАД) и ниацинамидадениндинуклеотида фосфата (НАДФ), являющихся кофакторами ряда ферментов. В частности, ниацинамид входит в состав кодегидраз, являющихся переносчиками водорода к флавопротеиновым ферментам, и тем самым регулирует окислительно-восстановительные процессы в организме.

Тубазид

Противотуберкулезное средство I ряда. Оказывает бактерицидное действие. Изониазид активен в отношении вне- и внутриклеточных Mycobacterium tuberculosis, прежде всего в отношении активно делящихся. Точный механизм его действия неизвестен. Предполагается, что он связан с подавлением синтеза миколиевых кислот, входящих в состав клеточной стенки микобактерий.

30. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами: пиразол, тиазол. имидазол. Пиразолоновое кольцо в фармпрепаратах (антипирин, ами­допирин). Тиазол, тиазолидин, медико-биологическое значение. Имида­зол (прототропная таутомерия), гистидин. Шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами: пиридазин, пиразин, пиримидин. Ароматический характер, основные свойства. Оксипроизводные пиримидина. Барбиту­ровая кислота и барбитураты. Лактим-лактамная таутомерия. Пиримидиновые основания: урацил, тимин, цитозин. (ответ в старых билетах номер 29)

Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами: пиразол, тиазол. имидазол.

В имидазоле и пиразоле два атома азота вносят разный вклад в образование делокализованного электронного облака: пиррольный атом азота поставляет пару п-электронов, а пиридиновый - один p-электрон.

Пиразолоновое кольцо в фармпрепаратах (антипирин, ами­допирин).

Антипирин оказывает умеренное анальгезирующее, жаропонижающее и  противовоспалительное действие. Амидопирин – нестероидное противовоспалительное средство с выраженным обезболивающим, жаропонижающим, противовоспалительным и противоревматическим действием.

Тиазол, тиазолидин, медико-биологическое значение.

Тиазолидин

Цикл полностью гидрированного тиазола - тиазолидин - является структурным фрагментом пенициллиновых антибиотиков 

Имида­зол (прототропная таутомерия), гистидин

Прототропная таутомерия имидазола связана с переходом протона от кислотного к основному центру.

Шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами: пиридазин, пиразин, пиримидин

Ароматический характер, основные свойства.

Эти гетероциклы содержат атомы азота пиридинового типа, поэтому каждый из диазинов представляет собой шестиэлектронную ароматическую систему. Введение второго атома азота в шестичленное кольцо еще больше понижает активность гетероциклического ядра (по сравнению с пиридином) в реакциях электрофильного замещения.

Основность диазинов значительно (на 3-4 порядка) ниже, чем пиридина, поскольку один атом азота выступает в роли электроноакцептора по отношению к другому. Диазины образуют соли только с одним эквивалентом сильной кислоты.

Барбиту­ровая кислота и барбитураты. Лактим-лактамная таутомерия.

К производным пиримидина относится барбитуровая кислота (2,4,6-тригидроксипиримидин), которая может существовать в нескольких таутомерных формах, три из которых приведены ниже. Структуры (I) и (II) представляют соответственно лактимный и лактамный таутомеры, а структуры (II) и (III) - енольный и кетонный таутомеры. В кристаллическом состоянии барбитуровая кислота имеет строение триоксопроизводного (III), которое преобладает и в растворе.

Барбитуровая кислота легко образует соли при действии щелочей. Ее весьма высокая кислотность (pK_a 3,9) обусловлена эффективной делокализацией отрицательного заряда в барбитурат-ионе с участием двух атомов кислорода.

Широкое применение в медицине нашли барбитураты - производные барбитуровой кислоты, у которых в положении 5 находятся два (реже - один) углеводородных заместителя. С начала ХХ в. в качестве снотворных средств использовались барбитал (веронал), фенобарбитал (люминал). Последний применяют в настоящее время как противоэпилептическое средство.

Пиримидиновые основания: урацил, тимин, цитозин.

Три пиримидиновых основания - урацил (2,4-дигидроксипи- римидин), тимин (2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин) и цитозин(4-амино-2-гидроксипиримидин) - являются компонентами нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

31. Конденсированные гетероциклические соединения. Пурин (прототропная таутомерия), гипоксантии, ксантин и его N-метилированные производные, мочевая кислота и ее соли. Пуриновые основания: аденин, гуанин, их таутомерные превращения. (ответ в старых билетах номер 30)

Конденсированные гетероциклические соединения.

Из систем с двумя конденсированными гетероциклами важное значение имеют соединения пуринового ряда, в частности гидроксипурины и аминопурины, принимающие активное участие в процессах жизнедеятельности.

Пурин (прототропная таутомерия), гипоксантии, ксантин и его N-метилированные производные, мочевая кислота и ее соли.

Гипоксантин (6-гидроксипурин), ксантин (2,6-дигидроксипурин) и мочевая кислота (2,6,8-тригидроксипурин) образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот. Ниже они изображены в лактамной форме, в которой находятся в кристаллическом состоянии.

У гидроксипуринов возможна как лактим-лактамная таутомерия, так и таутомерия азолов, связанная с миграцией атома водорода от атома N-7 к N-9, как показано на примере гипоксантина.

Мочевая кислота - конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой в количестве 0,5-1 г/сут. Мочевая кислота двухосновна, плохо растворима в воде, но легко растворяется в щелочах, образуя соли с одним или двумя эквивалентами щелочи (приведено вероятное строение солей).

Соли мочевой кислоты называют уратами. При некоторых нарушениях в организме они откладываются в суставах, например при подагре, а также в виде почечных камней.

Ксантин и гипоксантин по химическому поведению во многом аналогичны мочевой кислоте. Они амфотерны и образуют соли с кислотами и щелочами.

Пуриновые основания: аденин, гуанин, их таутомерные превращения.

Из аминопуринов наиболее важны аденин (6-аминопурин) и гуанин (2-амино-6-гидроксипурин), являющиеся структурными фрагмента- ми нуклеиновых кислот. Преобладающей таутомерной формой гуанина является лактамная. Для обоих соединений возможна и таутомерия азолов в результате миграции атома водорода между атомами

N-7 и N-9.

32. Нуклеозиды. Отношение к гидролизу. Нуклеотиды. Первичная структура ДНК. Роль водородных связей в формировании вторичной структуры ДНК. Биологическая роль Н.К. Строение нуклеозидмоно-, ди- и трифосфатов (АМФ, АДФ, АТФ). Макроэргические связи. Никотинамиднуклеотидные коферменты. Строение НАД⁺ и его фосфата НАДФ\ Система НАД'-НАДН.

Нуклеозиды.

Нуклеиновые основания образуют связь за счет одного из атомов азота с аномерным центром пентозы (D-рибозы или 2-дезокси-D- рибозы). Этот тип связи аналогичен обычной гликозидной связи и известен как N-гликозидная связь, а сами гликозиды - как N-гликозиды. В химии нуклеиновых кислот их называют нуклеозидами.

В состав природных нуклеозидов пентозы входят в фуранозной форме (атомы углерода в них нумеруют цифрой со штрихом). Гликозидная связь осуществляется с атомом азота N-1 пиримидинового и N-9 пуринового оснований.

Природные нуклеозиды всегда являются β-аномерами.

В зависимости от природы углеводного остатка различают рибонуклеозиды и дезоксирибонуклеозиды. Для нуклеозидов употребительны названия, производимые от тривиального названия соответствующего нуклеинового основания с суффиксами -идин у пиримидиновых и -озин у пуриновых нуклеозидов.

Отношение к гидролизу

Нуклеозиды устойчивы к гидролизу в слабощелочной среде, но гидролизуются в кислой. Пуриновые нуклеозиды гидролизуются легко, пиримидиновые труднее.

Нуклеотиды.

Нуклеотидами называют фосфаты нуклеозидов. Фосфорная кислота обычно этерифицирует спиртовый гидроксил при С-5' или С-3' в остатке рибозы (рибонуклеотиды) или дезоксирибозы (дезоксирибонуклеотиды).

Первичная структура ДНК.

В полинуклеотидных цепях нуклеотидные звенья связаны через фосфатную группу. Фосфатная группа образует две сложноэфирные связи: с С-3' предыдущего и с С-5' последующего нуклеотидных звеньев. Принцип построения цепи РНК такой же, как и у ДНК, с двумя исключениями: пентозным остатком в РНК служит D-рибоза, а в наборе гетероциклических оснований используется не тимин, а урацил. Первичная структура нуклеиновых кислот определяется последовательностью нуклеотидных звеньев, связанных ковалентными связями в непрерывную цепь полинуклеотида.

Рис. 14.1. Общий принцип строения полинуклеотидной цепи

Роль водородных связей в формировании вторичной структуры ДНК

Согласно модели Уотсона-Крика молекула ДНК состоит из двух полинуклеотидных цепей, правозакрученных вокруг общей оси с образованием двойной спирали. Пуриновые и пиримидиновые основания направлены внутрь спирали. Между пуриновым основанием одной цепи и пиримидиновым основанием другой цепи возникают водородные связи. Эти основа- ния составляют комплементарные пары. Водородные связи образуются между аминогруппой одного основания и карбонильной группой другого -NH...O=C-, а также между амидным и иминным атомами азота -NH...N-

Биологическая роль Н.К.

Нуклеиновые кислоты представляют собой высокомолекулярные соединения, молекулярная масса которых колеблется от 25 тыс. до 1 млн и более. Полимерные цепи нуклеиновых кислот построены из мономерных единиц - нуклеотидов, в связи с чем нуклеиновые кислоты называют полинуклеотидами. Биологическая роль нуклеиновых кислот заключается в хранении, реализации и передачи генетической информации, а также экспрессии генов (биосинтез белка)

Строение нуклеозидмоно-, ди- и трифосфатов (АМФ, АДФ, АТФ).

Во всех тканях организма содержатся моно-, ди- и трифосфаты нуклеозидов. Особенно широко известны аденинсодержащие нук- леотиды - аденозин-5'-фосфат (АМР), аденозин-5'-дифосфат (ADP)

и аденозин-5'-трифосфат (ATP) (для этих соединений наряду с приведенными сокращенными обозначениями латинскими буквами в отечественной литературе используют сокращения соответствующих русских названий - АМФ, АДФ, АТФ).

Макроэргические связи.

Нуклеотиды, фосфорилированные в разной степени, способны к взаимопревращениям путем наращивания или отщепления фос- фатных групп. Дифосфатная группа содержит одну, а трифосфатная - две ангидридные связи, называемые макроэргическими, поскольку они обладают большим запасом энергии. Необходимые для образования такой связи энергетические затраты восполняются за счет энергии, выделяемой в процессе метаболизма углеводов. При расщеплении макроэргической связи Р~О (обозначаемой волнистой линией) выделяется ~32 кДж/моль. С этим связана важнейшая роль АТФ как «поставщика» энергии во всех живых клетках.

Никотинамиднуклеотидные коферменты.

Наиболее важными представителями этой группы соединений являются никотинамидадениндинуклеотид (NAD, или в русской литературе НАД) и его фосфат (NADP, или НАДФ). Эти соединения выполняют важную роль коферментов в осуществлении многих

окислительно-восстановительных реакций. В соответствии с этим они могут существовать как в окисленной (НАД+, НАДФ+), так и восстановленной (НАДН, НАДФН) форме.

Строение НАД⁺ и его фосфата НАДФ\ Система НАД'-НАДН.

Кофермент НАД+ обычно рассматривается как акцептор гидрид-иона Н^- (хотя окончательно не установлено, происходит ли перенос атома водорода к этому коферменту одновременно с переносом электрона или эти процессы протекают раздельно).

В результате восстановления путем присоединения гидрид-иона к НАД+ пиридиниевое кольцо переходит в 1,4-дигидропиридиновый фрагмент. Этот процесс обратим.

В реакции окисления ароматический пиридиниевый цикл переходит в неароматический 1,4-дигидропиридиновый цикл. В связи с потерей ароматичности возрастает энергия НАДН по сравнению с НАД⁺. Таким способом НАДН запасает энергию, которая затем расходуется в других биохимических процессах, требующих энергетических затрат.