МЕДИЦИНСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ

Кафедра патологической физиологии е. А. Белогурова, и. В. Будникова воспаление

Учебно-методическое пособие

Санкт-Петербург

Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова

2014

УДК 616.092

ББК 52.5

Б43

Б43 Белогурова Е. А., Будникова И. В. Воспаление: учебно-методическое пособие. — СПб.: Издательство ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2014. —с.

Авторы:

Белогурова Е. А. — степень, золжность???

Будникова И. В. — ????

Рецензент:

Аликбаева Л. А. — д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой общей и военной гигиены ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова.

В учебно-методическом пособии рассматриваются проблемы этиологии и патогенеза воспаления, механизмы изменений периферического кровообращения при воспалении; патогенез основных явлений в очаге воспаления (альтерация, экссудация, пролиферация); а также механизмы развития общих проявлений при воспалении и значение воспаления для организма.

Учебно-методическое пособие предназначено для студентов 3 курса лечебного факультета, медико-профилактического факультета и факультета иностранных учащихся СЗГМУ им. И. И. Мечникова.

Утверждено в качестве учебно-методического пособия Методическим советом ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова, протокол № 2 от 6 декабря 2013 г.????

© Белогурова Е. А., Будникова И. В., 2014

© Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2014

Тема: воспаление

Контингент учащихся — студенты 3 курса лечебного факультета, медико-профилактического факультета и факультета иностранных учащихся.

Продолжительность занятий — 4 часа (в академических часах).

Структура практического занятия

1. Определение понятия, основные причины и условия возникновения воспаления, местные и общие признаки.

2. Механизмы возникновения и проявления первичной и вторичной альтерации, ее роль в развитии воспаления.

3. Основные медиаторы воспаления и их роль в воспалительном процессе.

4. Характеристика процесса экссудации, включая сосудистые реакции, развитие отека и эмиграции клеток в очаг воспаления, связь между экссудацией и проявлениями альтерации в очаге воспаления.

5. Стадии и механизмы фагоцитоза, роль фагоцитоза и значение воспаления в адаптации организма к повреждающим факторам.

6. Механизмы пролиферации.

7. Практикум.

Материалы для контроля.

Литература.

Содержание практического занятия

Воспаление — местная реакция тканей на повреждение, которая выражается изменениями микроциркуляторного русла, соединительной ткани, системы крови и направлена на изоляцию очага повреждения и восстановление ткани.

Воспаление — самый распространенный типовой патологический процесс, выработанный в ходе эволюции как универсальная защитная реакция организма на любое повреждение (неспецифическая реакция).

Классификация воспаления

В зависимости от характера доминирующего местного процесса:

1) альтеративное — преобладают явления повреждения, дистрофия, некроз;

2) экссудативное — преобладают нарушения кровообращения с явлениями экссудации и эмиграции клеток в очаг воспаления. По характеру экссудата воспаление подразделяют на: серозное, катаральное, гнойное, фибринозное, геморрагическое;

3) пролиферативное — доминирует размножение клеток гематогенного и гистогенного происхождения, в воспаленной зоне возникают клеточные инфильтраты.

В зависимости от клинического течения:

1) острое;

2) хроническое.

Воспаление характеризуется 5 основными клиническими признаками: краснота, боль, жар, припухлость и нарушение функции (сформулированы Цельсом).

Этиология воспаления обусловлена повреждающим действием любого повреждающего фактора (физического, химического или биологического), который по силе и длительности воздействия превышает адаптационные возможности ткани. Патогенные раздражители в данном случае называют флогогенами (от греч. flogos — воспаление).

По происхождению флогогены объединяют в две большие группы: эндогенные и экзогенные.

Эндогенные:

• инфекционные (бактерии, вирусы, паразиты, простейшие);

• неинфекционные — физические (механическая травма, инородное тело, давление, разрыв; термические воздействия — холод, тепло; электрические, лучевые — рентгеновские, радиоактивные, УФ-лучи); химические (ожоги кислотами и щелочами); биологические (чужеродные белки, яды насекомых и животных).

Эндогенные:

• продукты тканевого распада, злокачественные опухоли, тромбы, инфаркты, кровоизлияния, отложения солей, иммунные комплексы, если они фиксируются в органах и тканях.

Независимо от характера повреждения возникает аутохтонный процесс. Аутохтонность — свойство процесса один раз начавшись, протекать до конца, через все стадии, независимо от прекращения или продолжающегося действия повреждающего агента. В течении воспаления превалирует каскадный принцип патогенеза — предыдущая стадия продолжает последующую, аутохтонность превалирует над системной нейроэндокринной регуляцией.

Характер, течение и исход воспаления определяются не только особенностями патогенного раздражителя, но и теми условиями, в которых он действует, и прежде всего реактивностью организма. Имеет значение пол, возраст, конституция, индивидуальная реактивность организма, которая зависит от состояния иммунной, нервной и эндокринной систем. Особенности регуляции жизнедеятельности вносят широкие вариации в развитие воспаления и во многом определяют его исход. В зависимости от исходного состояния организма выраженность воспалительной реакции может быть различной:

1. нормэргический тип воспаления развивается при адекватной ответной реакции организма силе воздействия флогогена;

2. гиперэргический тип воспаления характеризуется бурной, чрезмерной ответной реакцией;

3. гипоэргический тип воспаления — слабая, затяжная реакция (например, при голодании).

Воспаление связано с другими типовыми патологическими процессами — аллергией, стрессом, лихорадкой, и поэтому отражает не только местную, но и общую реакцию организма на повреждение.

Патогенетическую основу воспаления составляю 3 основных компонента:

1. альтерация — повреждение;

2. экссудация — нарушения в микроциркуляторном русле с эмиграцией клеток в очаг воспаления;

3. пролиферация — размножение клеток в очаге воспаления.

На протяжении большей части воспаления все три компонента наблюдаются одновременно, хотя в начальной фазе воспаления превалирует первичная альтерация, а пролиферация наиболее активно протекает в заключительной фазе воспаления.

Патогенез

Альтерация (повреждение) — касается всех структур ткани, попавших под воздействие повреждающего фактора (флогогена), вызывающего необратимые (летальные) и обратимые изменения клеток, межклеточного вещества, нервных окончаний, сосудов.

Различают первичную и вторичную альтерацию.

Первичная альтерация — комплекс изменений, вызванных непосредственным действием флогенного фактора:

1. дистрофия и некробиотические изменения клеток и субклеточных структур — митохондрий, лизосом, мембран. Нарушается тканевое дыхание, в очаге повреждения накапливаются недоокисленные продукты метаболизма и развивается ацидоз. В межклеточном пространстве увеличивается содержание ионов К⁺, Са⁺⁺, Н⁺, что ведет к повышению осмотического давления;

2. прямое повреждение сосудов или их дистрофические изменения ведут к повышению их проницаемости и увеличению онкотического давления в ткани;

3. альтерация нервных элементов изменяет кровообращение в очаге воспаления, что ведет к развитию спазма или нейропаралитической артериальной гиперемии.

Вторичная альтерация — не нуждается в прямом действии флогогена и возникает в результате физико-химических и метаболических изменений в очаге повреждения, а также под действием медиаторов воспаления.

Нарушение обмена веществ в очаге воспаления

Активность обмена веществ при воспалении повышается.

Лизососмы → ферменты → гидролиз → альтерация → повреждение митохондрий (морфологический субстрат, на котором базируются ферменты ц. Кребса и где осуществляется аэробное окисление и спряженное с ним окислительное фосфорилирование). В результате в очаге воспаления усиливается гликолиз, что приводит к увеличению концентрации молочной кислоты и трикарбоновых кислот (α-кетоглютаровой, янтарной, яблочной). Обмен при воспалении идет с образованием недоокисленных продуктов.

Физико-химические изменения в очаге воспаления

Ацидоз — результат нарушения тканевого окисления и накопления недоокисленных продуктов. рН снижается до 5,3.

Увеличение осмотического давления (гиперосмия):

а) результат катаболических процессов — расщепление крупных молекул на более мелкие;

б) увеличение концентрации ионов К⁺, Са⁺⁺ (гипериония);

в) дисиония — изменение соотношения между отдельными ионами, К⁺ высвобождается из гибнущих клеток.

Гиперонкия — увеличение концентрации белка в очаге воспаления, альбумины выходят в ткань вместе с экссудатом.

Медиаторы воспаления — химические посредники развития воспаления, регулирующие функции клеток в очаге воспаления и действующие только в очаге воспаления.

Медиаторы обеспечивают развитие следующих явлений при воспалении:

1. Боль.

2. Изменение тонуса микрососудов.

3. Изменение проницаемости сосудистой стенки.

4. Микроторомбоз.

5. Хемотаксис лейкоцитов.

6. Активация фагоцитоза.

7. Регуляция функций иммунной системы.

8. Стимуляция секреторной функции фагоцитов.

Основные источники медиаторов — плазма крови и клетки, особенно система мононуклеарных фагоцитов.

Классификация медиаторов воспаления

По месту образования медиаторы воспаления делятся на:

1. клеточные (преформированные??? и вновь синтезируемые);

2. гуморальные (плазменные).

По механизму действия:

1. вазоактивные вещества (изменяют проницаемость сосудистой стенки и тонус гладкой мускулатуры сосудов);

2. активируют хемотакисис и фагоцитоз.

По химической структуре:

1. Биогенные амины

Гистамин — источником являются гранулы тканевых базофилов: тучные клетки, лаброциты. Эффекты реализуются через Н1 и Н2 мембранные рецепторы. Н1 — кожный зуд, жжение, боль, расширение просвета мелких сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки. Н2 — противовоспалительный эффект, угнетение хамотаксиса, увеличение цАМФ.

Серотонин — источником являются тромбоциты, тучные клетки. Эффекты: сужение венул, увеличение проницаемости сосудистой стенки, боль, тромбообразование.

Полиамины (путресцин, спермин) — стимуляция пролиферации, противовоспалительный эффект

Норадреналин, адреналин — восстановление нарушенной проницаемости, сокращение гладких мышц, стресс.

2. Вещества белковой природы (пептидные медиаторы)

Контактная система крови:

1. Кининовая система — группа вазоактивных полипептидов плазмы крови, образование которых начинается с активации ф. Хагемана. Активный полипептид — брадикинин. Эффекты: вазодилатация, увеличение проницаемости сосудистой стенки, боль, стимуляция секреции слизистых оболочек.

2. Система комплемента — системы сывороточных белков, важнейший компонент иммунного ответа.

С3а-С5а — стимуляция выделения гистамина, увеличение проницаемости сосудистой стенки, активация хемотаксиса.

С5-С9 — лизис клеток.

3. Система коагуляции — гемостаз, тромбообразование

4. Система фибринолиза — фибринолиз, протеолиз.

Лейкокины (тафтсин, ригин) — стимуляция фагоцитоза, образования липидных медиаторов.

Хемотаксические факторы — активация хамотаксиса.

Лимфокины (интерлейкин 2, инерферон и др.) — пролиферация и активация иммунной системы.

Монокины (инерлейкин 1) — эндогенный пироген, стимулятор иммунного ответа, пролиферация фагоцитов, образование простагландинов.

Ферменты и их ингибиторы — вторичная альтерация или противовоспалительный эффект антиоксидантов.

Катионные белки — вырабатываются лейкоцитами (гранулоцитами), увеличивают проницаемость сосудистой стенки, стимулируют высвобождение гистамина из тучных клеток, обладают пирогенной активностью, способствуют адгезии лейкоцитов к эндотелию.

Распознающие и транспортные белки — (лектины, трансферрин и др.) — хемотаксис, активация иммунного ответа.

3. Производные полиненасыщенных жирных кислот

Источником являются фосфолипиды клеточных мембран (арахидоновый каскад).

Простагландины разных групп — дилатация микрососудов, повышение проницаемости сосудистой стенки.

Лейкотриены разных групп — сужение просвета сосудов, бронхоспазм, хемотаксис.

Тромоксаны А2, В2 — сужение просвета сосудов, хемотаксис, агрегация тромбоцитов.

Простациклины — вазодилататция, антиагреганты, стимуляторы коллатерального кровообращения.

3. Протеогликаны

Гепарин, хондроитин-сульфат — антикоагуляция, связывание гистамина.

Экссудация — компонент воспаления, включающий в себя сосудистые и клеточные реакции.

Стадийность микроциркуляторных расстройств в очаге воспаления была описана Ю. Когнеймом (1887) и имеет следующую последовательность: кратковременный спазм → артериальная гиперемия → венозная гиперемия → стаз (венозный).

Спазм возникает рефлекторно в ответ на действие флогогена.

Атрериальная гиперемия — результат действия медиаторов воспаления, снижения рН и увеличения осмолярности ткани в очаге повреждения, что ведет к увеличению притока артериальной крови, увеличению скорости кровотока, увеличению гидростатического давления в капиллярах и открытию ранее не функционировавших сосудов.

Венозная гиперемия — результат сдавления венозных сосудов жидкостью, вышедшей в ткань (экссудатом), это ведет к микротромбозу вен и лимфатических сосудов, набуханию эндотелия, краевому стоянию лейкоцитов, сладжированию крови, развитию толчкообразного и маятникообразного кровотока и в итоге развивается венозный стаз — полная остановка кровотока. Формируется барьер, ограничение очага воспаления.

Непосредственно экссудация — выход жидкой части крови, электролитов, белков и форменных элементов крови из сосудов в очаг воспаления. Жидкость, которая выходит из сосудов (экссудат), формирует отек.

Выход клеток в очаг воспаления — эмиграция. Развитию эмиграции способствуют следующие условия:

• увеличение проницаемости сосудистой стенки;

• выход белка в ткань (гиперонкия);

• увеличение осмотического давления в очаге повреждения;

• увеличение гидростатического давления внутри сосудов.

С момента венозной гиперемии создаются благоприятные условия для выхода клеток во внесосудистое пространство и развития клеточных реакций в очаге воспаления. Замедление скорости кровотока при венозной гиперемии ведет к развитию феномена краевого стояния лейкоцитов (маргинация) и прилипанию их к эндотелию (адгезия), через 2–4 ч сосудистая стенка покрывается слоем лейкоцитов и приобретает вид «булыжной мостовой», а еще через 1–3 ч начинается массивный выход лейкоцитов в ткань — эмиграция. Место выхода — посткапиллярные венулы.

Медиаторы воспаления и цитокины (С5а, ЛТ В4, ФАТ, ИЛ-1, ИЛ-8, γ-интерферон, ФНО-α) воздействуют на клетки эндотелия, вызывая экспрессию на мембране этих клеток особых молекул адгезии и начинается процесс взаимодействия эндотелиальных клеток с лейкоцитами.

Молекулы адгезии — лиганд-рецепторы для межклеточных взаимодействий:

1. Селектины — лектиновые молекулы, трансмембранные белки, концевой домен этих белков способен связывать олигосахариды (т. е. белок-лектин). Селектины опосредуют раннюю стадию маргинации — обратимую адгезию клеток.

2. Интегрины — димерные трансмембранные белки, отвечают за поздние стадии адгезии лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию и частично за диапедез клеток, контактные взаимодействия лейкоцитов и тромбоцитов в очаге воспаления.

3. Семейство иммуноглобулинов — являются трансмембранными белками с пятью доменами, экспрессируются преимущественно эндотелием после активации цитокинами (-1???, ИЛ-8, γ-интерферон, ФНО-α), они обеспечивают отсроченную адгезию, прохождение лейкоцитов через сосудистую стенку.

4. Адресины — белки клеток внутренней выстилки высокоэндотелиальных венул (сосуды лимфоидных органов), они играют роль при развитии хронического воспаления, когда происходит усиленный ангиогенез и формируются окна усиленной миграции лейкоцитов (например, в суставы при аутоиммунном воспалении).

Хемоатрактанты (липополисахариды бактериальной стенки Гр(–), ЛТ В4, ФАТ, ИЛ-8, С5а) — вызывают хамотаксис, активное перемещение лейкоцитов в направлении наибольшей концентрации этих веществ.

Последовательность выхода лейкоцитов в очаг воспаления — через 2 ч (максимум через 4–6 ч) — нейтрофилы, моноциты — через 16–24 ч.

Смысл выхода лейкоцитов в очаг воспаления — осуществление фагоцитоза (поглощение и нейтрализация чужеродного агента).

В 1883 г. И. И. Мечников описал фагоцитоз как общебиологическое явление в жизнедеятельности одноклеточных и многоклеточных организмов, состоящее в поглощении частиц. У одноклеточных это способ питания и защиты, у высших животных это не только способ защиты против экзогенных агрессоров, но и механизм устранения собственных состарившихся клеток (апоптотических телец).

И. И. Мечников разделил лейкоциты на:

Микрофаги — полиморфно-ядерные лейкоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Нейтрофилы способны поглощать мелкие частицы (микроорганизмы), а также нейтрализуют чужеродный агент путем высвобождения ферментов (лизоцим, лактоферрин, катионные белки) и путем образования активных форм кислорода. При фагоцитозе резко возрастает потребление кислорода нейтрофилами — «респираторный врыв???», образуются перекиси Н₂О₂, суперксидный анион радикал О-2???, синглетный кислород, все эти формы активного кислорода вызывают повреждение клеточных мембран. Сами фагоциты защиены от этих активных форм кислорода глютатионпероксидазой, глютатионредуктазой, каталазами, суперксиддисмутазой.

Макрофаги (моноциты) — способны поглощать более крупные частицы, переваривать их и нейтрализовать чужеродные частицы внутри клетки.

Стадии фагоцитоза:

1. приближение (хемотаксис);

2. прилипание (адгезия);

3. поглощение;

4. переваривание.

Пролиферация — размножение клеток и замещение возникшего ранее дефекта, погашение воспалительного процесса (полная деструкция и устранение флогогена). В развитии пролиферации большую роль играют противовоспалительные медиаторы: ингибиторы экссудации, ингибиторы литических ферментов, антикоагулянты, фибринолитики.

Гепарин — угнетение коагуляции, кининовой системы, активация регенерации.

Хондроитин-сульфат — снижение проницаемости сосудистой стенки.

Апопротеин Е — иммунодепрессия.

Ингибиторы протеаз (антитрипсин, антифосфорилаза, липомодулин) — ингибируют арахидоновый каскад.

Антиоксиданты (церуллоплазмин, гаптоглобулин, СОД) — защита клеточных мембран от действия свободных радикалов и перекисей.

Инактиваторы воспалительных медиаторов — арилсульфатаза, гастаминаза, кининаза.

Полиамины (кадаверин, путресцин) — угнетение экссудации, стимуляция пролиферации.

Глюкокортикоиды — уменьшение проницаемости сосудистой стенки, угнетение экссудации, стабилизация мембран лизосом.

Репаративные процессы, которые разворачиваются при затухании острой фазы воспаления, сводятся к регенерации и фиброплазии.

Регенерация — замена утраченных клеток клетками того же типа.

Фиброплазия — замена утраченных клеток соединительной тканью. Регуляция процесса пролиферации осуществляется при помощи:

1. Стимуляторов пролиферации:

• трефоны, факторы роста, цитокины (тромбоцитарный фактор роста — источник тромбоциты, стимулятор роста для фибробластов; ИЛ-1 — источник моноциты, стимулятор роста фибробластов;

• соматомедин — стимуляция обмена веществ в фибробластах.

2. Ингибиторов пролиферации — кейлоны, глюкокортикоиды.

Основные клетки пролиферации — моноциты, эндотелиоциты. Они обеспечивают заселение зоны повреждения фибробластами и неоангиогенез.

Формирование общей теории воспаления

Первая теория воспаления была сформулирована Ю. Конгеймом (1887). Он считал, что все клинические признаки воспаления объясняются нарушением микроциркуляции. Расширение приводящих сосудов и прилив артериальной крови в очаг воспаления обусловливают появление жара и покраснения тканей, увеличение проницаемости капилляров — припухлость, образование инфильтрата — сдавление нервов и возникновение боли, а все вместе — нарушение функции. Сосудистая теория Ю. Конгейма благодаря своей ясности и простоте получила широкое распространение. Современные электронно- и биомикроскопические исследования дают новое подтверждение ряду положений этой теории.

Вторая теория воспаления — биологическая была сформулирована И. И. Мечниковым (1892). В его трактовке воспаление характеризуется широким биологическим подходом: оно рассматривается как реакция приспособления и защиты против вредных факторов. Большое значение в механизме борьбы с «агрессором» И. И. Мечников придавал фагоцитозу. Все предшественники И. И. Мечникова рассматривали воспаление как местный процесс. И. И. Мечников охарактеризовал воспаление как процесс, развивающийся на всех уровнях организации организма: клеточном (фагоцитоз), системном (иммунная система), организменном (эволюция воспаления с эволюцией организмов).

Следующая обобщающая теория воспаления была выдвинута в связи с широкими физико-химическими и патохимическими исследованиями воспаления. Установив, что при воспалении наблюдаются тканевой ацидоз, осмотическая гипертензия и повышение онкотического давления, Шаде (1923) именно к ним применил знаменитую пентаду древних.

Менкин (1948), применив все передовые для того времени методы биологической химии и препаративной техники, выделил специфические для развития воспаления вещества: лейкотаксин, экссудин, пирексин, некрозин, фактор лейкоцитоза и др. Не все из предположений Менкина подтвердились, но он и Шаде заложили основу современной теории воспаления, известной под названием физико-химической или биохимической.

В настоящее время патогенез воспаления рассматривается значительно шире. Предпринимается попытка обобщить накопленные данные по этому вопросу и выстроить современную теорию воспаления, необходимую для практического врача (Флори, Цвейфах, А. М. Чернух).

Значение воспаления для организма

Как и всякий патологический процесс, воспаление по своей сущности процесс противоречивый. В нем сочетаются и мобилизация защитных сил организма, и явления повреждения («полом»). Возникнув в филогенезе как явление приспособительное, воспаление сохранило это свойство и у высших животных. Организм защищается от воздействия чуждых и вредных ему факторов путем отграничения воспалительного очага от всего организма. Такое действие предотвращает распространение и генерализацию воспалительного процесса, сосредоточивая борьбу с вредным агентом в одном очаге. Воспаленная зона не только фиксирует все, что происходит в ней, но и поглощает токсические вещества, циркулирующие в крови. Это объясняется формированием вокруг очага воспаления своеобразного барьера с односторонней проницаемостью. Вначале такой барьер создается путем закупорки отводящих лимфатических и кровеносных сосудов и блокады внесосудистого тканевого транспорта. Далее он окончательно формируется вследствие размножения соединительнотканных клеток на границе между здоровой и пораженной тканью. Защитная роль воспалительного барьера наглядно демонстрируется в эксперименте со стрихнином, смертельная доза которого не приводит к гибели животного, если ее ввести в воспалительный очаг.

В очаге воспаления создаются неблагоприятные условия для жизни микроорганизмов. В этом отношении главную роль играют фагоциты и специфические антитела, а также ферменты и основные белки. Целебные свойства воспаления особенно отчетливо проявляются в стадии пролиферации и регенерации.

Однако все изложенное выше отражает только одну (положительную) сторону воспаления. Вторая, противоположная, заключается в том, что воспаление всегда несет в себе элемент разрушения. Борьба с «агрессором» в зоне воспаления неизбежно сочетается с гибелью собственных клеток. В некоторых случаях начинает преобладать альтерация, что приводит к гибели ткани или целого органа. Экссудация может вызвать нарушение питания ткани, ее ферментативное расплавление, гипоксию и общую интоксикацию. И. И. Мечников отмечал, что «целительная сила природы, главный элемент которой составляет воспалительная реакция, вовсе не есть еще приспособление, достигшее совершенства».

Представление о воспалении, как о патологическом процессе, в котором «защитительное» и «собственно патологическое» находятся в единстве и борьбе, соответствует действительности. Оно же дает врачу и руководство к действию (рис. 1).

Рис. 1. Взаимосвязь общих и местных реакций организма при воспалении