5 курс / Терапия / лекции тerapia_5_kurs_2_semestr

9. Применение БП рекомендуется при недостаточной эффективности монотерапии МТ или комбинированной терапии МТ и другими БПВП, которые должны применяться в адекватных дозах в течение ≥ 3-х месяцев. Препаратами выбора являются ингибиторы ФНО- , которые обладают сходной эффективностью и токсичностью.

Анкилозирующий спондилит (Болезнь Бехтерева)

Анкилозирующий спондилит (АС) - хроническое, постепенно прогрессирующее воспалительное заболевание позвоночника, которое у ряда больных может протекать одновременно с поражением энтезов и периферических суставов. Прогрессирование заболевания в первую очередь связано с пролиферацией костной ткани , что проявляется ростом синдесмофитов (и/или энтезофитов) и процессом анкилозирования позвоночника и суставов. Часто дебют заболевания приходится на детский возраст (ювенильный АС), при этом в детстве у пациентов значительно преобладают проявления периферического артрита и энтезита над симптомами аксиального поражения, а в подростковом возрасте - патология тазобедренных суставов (коксит); Оптимальное ведение пациента АС требует комбинации нефармакологических и фармакологических методов лечения.

Диагностика АС

Диагностика заболевания строится на основании анализа жалоб, анамнеза, имеющихся клинических и инструментальнографических признаков, с учетом классификационных критериев АС.

Центральное место в клинической картине АС занимает поражение аксиального скелета; Воспалительные поражения периферических суставов (артриты) и энтезов (энтезиты) часто встречаются и характерны для АС;

При АС нередко развивается поражение других (помимо опорно-двигательного аппарата) органов, в первую очередь - увеиты (острый передний), псориаз, воспалительные заболевания кишечника, поражение сердца (аортит, нарушение проводящей системы) и почек;

Для АС нет специфических диагностических лабораторных тестов; Нет существенных различий в клинической картине или рентгенографических изменениях между женщинами и мужчинами,

страдающими АС, хотя частота, как самого заболевания, так и его тяжелых форм выше среди мужчин; АС не оказывает отрицательного влияния на фертильность, течение беременности и родов.

Клиническая картина болезни

Основными клиническими проявлениями поражения аксиального скелета являются: воспалительная боль в спине, нарастающее ограничение подвижности всех отделов позвоночника.

Внеаксиальные поражения АС - это патология опорно-двигательного аппарата, напрямую связанная с заболеванием - к ним относятся артриты и этезиты, и их производные - дактилиты.

Внескелетные поражения, в виде увеитов, псориаза, воспалительных поражений кишечника и сердца встречаются от 10 до 40% больных АС.

в позвоночнике и функции тазобедренных суставов. Он представляет собой сумму из 5 стандартных измерений, выраженных в баллах. Результаты оцениваются с использованием 3-х балльной шкалы (0-отсутствие нарушений, 1 - умеренные нарушения, 2 - выраженные нарушения). Общее значение индекса - от 0 до 10.

Особенности и возможности ранней диагностики АС

В настоящее время диагноз АС считается ранним, если он выставлен на «дорентгенологической» стадии заболевания, т.е. если отсутствует достоверный СИ на рентгенограммах (2-ая и более стадия по Келлгрену), либо если он выставлен в течение первых двух лет от начала клинической картины (которую можно соотнести с дебютом болезни).

Спортивная физическая нагрузка

Профессиональные факторы

Клиническая картина

Чаще в процесс вовлекаются суставы, подвергающиеся большой нагрузке (коленные, тазобедренные), мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые суставы, первый пястно-запястный сустав) и позвоночник. Большое значение имеет поражение тазобедренных и коленных суставов, являющееся основной причиной снижения качества жизни и инвалидизации больных, страдающих ОА.

Клиническая картина ОА включает три основных симптома: боль, крепитацию и увеличение объёмов суставов.

• Ведущий клинический признак ОА - боль в суставах, продолжающаяся большинство дней предыдущего месяца. Причины суставных болей многочисленны. Они не связаны с поражением собственно хряща (он лишён нервных окончаний), а определяются изменениями в:

-субхондральной кости - усиление костной резорбции на ранних стадиях заболевания, отек костного мозга, рост остеофитов;

-синовиальной оболочке, связанными с воспалением;

-околосуставных тканях - повреждение связок, мышечный спазм, бурсит, растяжение капсулы сустава;

-психоэмоциональной сфере и др.

Характер болей разнообразный, но, как правило, механический, т.е. боли усиливаются при физической активности и ослабевают в покое. О наличии воспалительного компонента в происхождении болей может свидетельствовать внезапное без видимых причин их усиление, появление ночных болей, утренней скованности (чувство вязкости, геля в поражённом суставе), припухлости сустава (признак вторичного сино-вита). Иногда интенсивность боли меняется в зависимости от погодных условий (усиливается в холодное время года и при высокой влажности) и атмосферного давления, оказывающего влияние на давление в полости сустава. Гонартроз и коксартроз имеют определённые клинические особенности:

ØПри поражении коленного сустава боли возникают при ходьбе (особенно при спуске по лестнице), локализуются по передней и внутренней поверхностям коленного сустава и усиливаются при сгибании, наблюдается слабость и атрофия четырехглавой мышцы, определяется болезненность при пальпации проекции суставной щели и/или периартикулярных областей (область «гусиной лапки»). У 30--50% больных развивается деформация коленного сустава с отклонением его кнаружи (genu varum), нестабильность сустава.

ØПри поражении тазобедренного сустава в начале заболевания боли локализуются не в области бедра, а в колене, паху, ягодице, усиливаются при ходьбе, стихают в покое, определяется ограничение и болезненность при внутренней ротации сустава в согнутом положении. Наблюдается атрофия ягодичных мышц, болезненность при пальпации паховой области латеральнее места пульсации бедренной артерии, укорочение ноги.

•Крепитация - характерный симптом ОА, проявляющийся хрустом, треском или скрипом в суставах при активном движении, возникает вследствие нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, ограничения подвижности в суставе или блокады «суставной мышью» (фрагментом суставного хряща, свободно лежащего в суставной полости).

•Увеличение объёма сустава чаще происходит за счёт пролиферативных изменений (остеофитов), но может быть и следствием отёка околосуставных тканей. Особенно характерно образование узелков в области дистальных (узелки Гебердена) и проксимальных (узелки Бушара) меж-фаланговых суставов кистей. Выраженная припухлость и локальное повышение температуры над суставами возникает редко, но может появляться при развитии вторичного синовита. Постепенно развиваются деформации конечностей (варусная деформация коленных суставов, «квадратная» кисть, узелки Гебердена и Бушара соответственно в дистальных и проксимальных межфаланговых суставах кистей).

В отличие от воспалительных заболеваний суставов внесуставные проявления при ОА не наблюдают.

Лабораторные и инструментальные исследования

Лабораторные исследования

Патогномоничных для ОА лабораторных признаков не существует. Тем не менее, лабораторные исследования следует проводить в целях:

vДифференциального диагноза (при ОА отсутствуют воспалительные изменения в клиническом анализе крови, не обнаруживают РФ, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови соответствует норме).

vПеред началом лечения (общий анализ крови и мочи, креатинин сыворотки крови, сывороточные трансаминазы) с целью выявления возможных противопоказаний для назначения ЛС.

vДля выявления воспаления необходимо исследовать СОЭ и С-реактивный протеин. Умеренное повышение характерно для вторичного синовита на фоне ОА. Выраженное повышение свидетельствует о другом заболевании.

vИсследование синовиальной жидкости следует проводить только при наличии синовита в целях дифференциального диагноза. Для ОА характерен невоспалительный характер синовиальной жидкости: прозрачная или слегка мутная, вязкая, с концентрацией лейкоцитов менее 2000/мм3.

Инструментальные исследования

Рентгенологическое исследование - наиболее достоверный метод диагностики ОА, который выявляет сужение суставной щели, краевые остеофиты и заострение мыщелков большеберцовой кости, субхондральный склероз.

При подозрении на ОА коленных суставов рентгеновский снимок делается в передне-задней и боковой проекциях в положении стоя.

При подозрении на ОА тазобедренного сустава необходимо проводить рентгенологическое исследование костей таза с захватом обоих тазобедренных суставов.

Классификация рентгенологических изменений при остеоартрите Келлгрена и Лоуренса (1957)

Лечение ОА должно быть комплексным и включать нефармакологические, фармакологические и хирургические методы

Нефармакологические методы 1. Обучение больных (включает рекомендации по изменению образа жизни, снижению веса и необходимости выполнения физических упражнений)

2.Снижение веса тела больным с ИМТ более 25 кг/м2

3.Лечебная физкультура (при ОА коленных суставов необходимы регулярные физические упражнения для укрепления силы четырехглавой мышцы бедра и увеличения объема движений, аэробные нагрузки. При ОА тазобедренных суставов тоже требуется выполнение лечебной физкультуры, особенно силовых упражнений)

4.Ортопедические приспособления (при поражении медиального отдела коленного сустава, варусной деформации или нестабильности коленного сустава могут использоваться коленные ортезы и клиновидные ортопедические стельки. Рекомендуется хождение с тростью в руке, противоположной поражённой нижней конечности. При ОА 1-го запястно-пястного сустава применяются шинирование и ортезы)

5.Физиотерапевтические методы (при ОА коленных суставов с признаками воспаления можно рекомендовать применение холодовых аппликаций (пакеты со льдом, массаж льдом). Для уменьшения боли при ОА коленных и суставов кистей рекомендуются тепловые процедуры, чрезкожная электронейростимуляция. У некоторых больных может использоваться акупунктура).

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Симптоматические лекарственные средства быстрого действия

1.Анальгетики (при слабых или умеренных болях в суставах применяется парацетамол в минимальной эффективной дозе, но не выше 3,0 г/сут. Парацетамол можно применять длительно).

2.Нестероидные противовоспалительные препараты (применяются короткими курсами при неэффективности парацетамола во время болевого синдрома).

3.Трансдермальные (локальные) формы НПВП (для уменьшения боли при ОА коленных и суставов кистей, не купирующейся приёмом парацетамола, или при не желании больного принимать НПВП внутрь рекомендуются трансдермальные (локальные) формы НПВП)

4.Трамадол (применяют в течение короткого периода для купирования сильной боли при условии неэффективности парацетамола или НПВП, а также невозможности назначения оптимальных доз этих средств)

5.Внутрисуставные глюкокортикоиды (введение показано при ОА коленных суставов с симптомами воспаления).

Симптоматические лекарственные средства медленного действия

1.Хондроитин сульфат и глюкозамин (Хондроитин сульфат применяют по 500 мг 2 раза в сутки, длительно. Глюкозамин сульфат назначают по 1500 мг/сутки в течение 4-12 нед., курсы повторяют 2-3 раза в год. Эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после их отмены, хорошо переносятся больными)

2.Диацереин ( применяют по 50 мг 1раз в сутки, затем по 50мг 2 раза в сутки длительно. Для уменьшения боли, улучшения функции суставов и, вероятно, замедления прогрессирования ОА)

3.Стронция ранелат (применяют для уменьшения боли и замедления прогрессирования ОА крупных суставов)

4.Препараты гиалуроновой кислоты

Хирургическое лечение

1.Эндопротезирование суставов (показано при ОА с выраженным болевым синдромом, не поддающимся консервативному лечению, при наличии серьёзного нарушения функций сустава (до развития значительных деформаций, нестабильности сустава, контрактур и мышечной атрофии)

Подагра Подагра - хроническое системное метаболическое заболевание, характеризующееся нарушением обмена пуринов

(гиперурикемия), ведущее к отложению кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях, что проявляется кристаллиндуцированным воспалением в местах фиксации уратов (суставы, периартикулярные ткани, внутренние органы).

Этиология

Персистирующая гиперурикемия (повышенные сывороточные уровни мочевой кислоты) - облигатный фактор риска развития подагры. Европейская Противоревматическая Лига (EULAR) рекомендует оценивать уровни мочевой кислоты в крови выше 360 мкмоль/л как гиперурикемию. Формирование кристаллов МУН и их депозиция в ткани происходит при супернасыщении сыворотки крови уратами (т.е. при уровнях мочевой кислоты выше 420 мкмоль/л).

Позднее развитие подагры у женщин может быть связано с урикозурическими эффектами эстрагенов. Риск развития подагры повышается при ожирении в 4 раза по сравнению с лицами, имеющими индекс массы тела 21-25 кг/м2. Чрезмерное ежедневное употребление мяса повышает риск развития подагры на 20%. У лиц, ежедневно употребляющих >50 г алкоголя, частота развития подагры в 2,5 раза выше, чем у таковых, не употребляющих алкоголь.

Применение лекарственных препаратов (чаще диуретиков) ассоциируется с повышением уровней уратов сыворотки крови. Однако в ряде исследований такая ассоциация ставится под сомнение, а повышение значений мочевой кислоты у лиц с артериальной гипертензией (АГ) и сердечной недостаточностью (СН), получающих диуретики, связано с неблагоприятным влиянием АГ и СН на пуриновый обмен. Особенности механизмов почечной экскреции уратов при применении различных диуретиков неоднозначны. Риск развития гиперурикемии и подагры выше при использовании более мощных петлевых диуретиков, чем менее потентных тиазидовых. Циклоспорин, аспирин и салицилаты снижают экскрецию уратов и способствуют развитию гиперурикемии. К развитию гиперурикемии также приводят метаболический синдром, АГ и СН.

Патогенез

Для формирования кристаллов МУН необходимо наличие высоких уровней мочевой кислоты в сыворотке крови. В норме устойчивый уровень мочевой кислоты в крови является результатом баланса между ее продукцией и экскрецией. Гиперурикемия развивается при увеличении продукции мочевой кислоты и/или нарушении ее экскреции (в основном почечной). Ураты являются конечным продуктом метаболизма пуриновых нуклеотидов, составных клеточной энергии - АТФ, ДНК и РНК.

Повышенная продукция уратов, приводящая к развитию гиперурикемии и подагры, может быть обусловлена энзиматическими дефектами, а также следствием увеличения деструкции клеток (малигнантность, полицитемия vera, гемолитическая анемия).

2/3 уратов экскретируется почками, а остальная часть - кишечником. Представлены доказательства, что 85-95% случаев подагры являются результатом нарушения выведения уратов почками.

Гиперурикемия является ведущим базисным патогенетическим механизмом подагры и основным фактором риска ее развития.

Развитие подагрического воспаления обусловлено сложным влиянием различных типов клеток на депозицию кристаллов МУН в суставах, что обусловливает нарушение баланса между синтезом провоспалительных и противовоспалительных маркеров.Основной механизм развития острого и хронического подагрического артрита - отложение кристаллов уратов в суставы

ипериартикулярные ткани, взаимодействие которых с синовиацитами,моноцитами, макрофагами,нейтрофилами, остеобластами ведет к синтезу широкого спектра провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α соответственно ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, хемокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, супероксидных кислородных радикалов, протеиназ, которые наряду с кининами, компонентами комплемента и гистамином индуцируют воспаление суставов и периартикулярных тканей, а также системные реакции.

Среди клеток, участвующих в развитии подагрического воспаления, особое место отводится нейтрофилам, выраженная инфильтрация которыми синовиальной ткани рассматривается как ведущий фактор подагрического артрита. Взаимодействие между лейкоцитами и эндотелиальными клетками сосудов - ключевой этап развития подагрического воспаления.

Особенностью острого подагрического артрита является его самоограничивающий характер, что в определенной мере связывают с синтезом уратами ряда противовоспалительных медиаторов (в частности, трансформирующего фактора роста).

Клиника. Диагностика

Острый подагрический артрит

Классическая клиническая картина острого подагрического артрита характеризуется внезапным появлением и быстрым нарастанием интенсивных болей, как правило, в одном суставе, припухлостью, покраснением кожи над ним и нарушением функции. Приступ чаще развивается в ночное время или в ранние утренние часы, в начале заболевания продолжается 1-10 дней (при отсутствии адекватной терапии) и заканчивается полным выздоровлением с отсутствием каких-либо симптомов после приступа. Среди провоцирующих факторов острой атаки выделяют травму, обильное количество мясной пищи (особенно в сочетании с алкоголем), хирургические вмешательства, прием диуретиков. Первая подагрическая атака часто проявляется поражением первого плюснефалангового сустава стопы.

Убольшинства больных развиваются повторные приступы подагры, в дальнейшем они учащаются, укорачиваются бессимптомные периоды, а артриты становятся затяжными. При отсутствии адекватной терапии (и нередко при ее проведении) наблюдается прогрессирование заболевания с вовлечением в патологический процесс других суставов и формированием тофусов.

Участи больных острые атаки подагры носят атипичный характер и проявляются тендосиновиитом, бурситом или целлюлитом. У них наблюдаются легкие эпизоды дискомфорта в суставах в течение нескольких дней без из припухания. В 10% атипичных атак поражается несколько суставов (иногда носящее мигрирующий характер). При этом преобладают системные проявления подагры (слабость, лихорадка).

Межприступные периоды

Между атаками на начальных этапах течения подагры наблюдаются бессимптомные периоды (в части случаев длительные). У некоторых больных атаки не повторяются, у других наблюдаются через нескольких лет. Однако, у большинства пациентов повторные атаки развиваются в течение года после первой подагрической суставной атаки. В конечном итоге в результате повторных атак и персистирующей депозиции кристаллов МУН поражаются многие суставы, а болевой синдром носит хронический характер. Время от первой суставной атаки до персистирующей симптоматической картины заболевания колеблется от нескольких до 10 лет и более.

Хроническая тофусная подагра

Хроническому течению подагры присуще образование больших депозитов кристаллов («тофусов»), локализующихся подкожно, внутрикожно и в других органах. Различной формы узлы формируются главным образом вокруг разгибательных поверхностей предплечий, на локтях, ушных раковинах, в области ахилловых сухожилий. Тофусы асимметричны по локализации

иразличны по размерам. В некоторых случаях тофусы могут достигать больших размеров, изъязвляться с выделением крошкообразной белой массы; возможны случаи локального воспаления (наличие эритемы, гноя). Тофусы могут локализоваться на веках, языке, гортани или в сердце (вызывая нарушение проводимости и дисфункцию клапанного аппарата).

Для хронической тофусной подагры характерно прогрессирующее поражение суставов (ограничение движений, деформация) с различной выраженностью синовиита (прежде всего, в первых плюснефаланговых, голеностопных, межфаланговых суставах и суставах кисти). Как и в случаях с тофусами, поражение суставов характеризуется асимметричностью. При хроническом течении атаки подагрического артрита протекают более мягко. На поздних стадиях заболевания (особенно при отсутствии адекватной терапии) возможно поражение тазобедренных, коленных, плечевых суставов, позвоночника и сакроилеальных сочленений.

Подагра ассоциируется с несколькими вариантами поражения почек, которые могут быть представлены как самостоятельно, так и в различных комбинациях. К ним относят:

- нефролитиаз, наблюдаемый значительно чаще при подагре, чем без таковой. Основу камней в большинстве случаев составляет мочевая кислота. Только у 10-20% больных в составе камней обнаруживаются оксалаты или фосфат кальция. Уратные камни имеют белесоватый оттенок и обычно рентгенонегативны;

- уратную нефропатию, для которой характерно отложение МУН в интерстиции почек, что связывают с перманентными гиперурикемией, гиперурикозурией, кислой реакцией мочи и нарушением продукции аммония. Этот вариант поражения почек ассоциируется с высоким риском развития почечной недостаточности (ПН).

КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ПОДАГРЫ (ACR/EULAR 2015)

-продолжительность болевого приступа < 24 часов

-разрешение симптомов в течение ≤ 14 дней

-полная регрессия симптоматики (до исходного уровня) в межприступный период Клинические признаки тофуса

Дренированный, либо гипсообразный подкожный узелок, часто васкуляризированный, с типичной локализацией: суставы, уши, бурса локтевого отростка, подушечки пальцев, сухожилия.

Лабораторные

Уровень мочевой кислоты (определяется в тот промежуток времени, когда пациент не получает препараты, снижающие уровень мочевой кислоты) Анализ синовиальной жидкости -выявление кристаллов моноурата натрия

Методы диагностической визуализации

контура» или признаки депонирования уратов при использовании метода КТ с двумя источниками излучения Признаки наличия связанного с подагрой

поражения сустава: обнаружение по меньшей мере 1 эрозии во время проведения рентгенографии кистей и/или стоп

Максимально возможное количество баллов - 23. Для достоверного диагноза подагры достаточно 8 и более.

Лечение подагры

Немедикаментозные подходы:

обучение больного (изменение образа жизни, диетический режим, исключение алкоголя, снижение массы тела при ожирении, отказ от курения, регулярный контроль уровней мочевой кислоты крови;

информирование о симптоматике острого подагрического артрита, обострении хронической подагрической артропатии и последствиях неконтролируемой гиперурикемии;

обучение быстрому купированию подагрической суставной атаки (всегда иметь в «кармане» нестероидные противовоспалительные препараты; отказ от аналгетиков);

информирование о назначаемых лекарственных препаратах (дозировки, побочные эффекты, взаимодействие с другими лекарственными препаратами, назначаемых по поводу сопутствующих заболеваний).

Диетический режим

лишний вес, ожирение и употребление пива, крепких спиртных напитков (спирт, водка и др.), мяса, морских продуктов, фруктозы и напитков, содержащих сахар, являются факторами риска развития подагры и повышения уровней мочевой кислоты в сыворотке крови. Также идентифицированы протекторные факторы, включающие снижение лишней массы тела, употребление продуктов с низким содержанием жира, а также витамина С и кофе. Другие продукты являются нейтральными в отношении факторов риска развития подагры (вино, чай, диетические напитки, продукты с высоким содержанием жира и овощи с высоким содержанием пуринов).

Медикаментозная терапия

Острый подагрический артрит

Первоочередная цель медикаментозной терапии - уменьшение воспаления, интраартикулярной гипертензии и болевого синдрома. Следует избегать назначения гипоурикемических препаратов до купирования приступа в связи с их способностью пролонгировать острую атаку.

Препаратами первой линии при купировании острого подагрического артрита являются быстродействующие НПВП, применяемые в допустимо высоких терапевтических дозировках. При выборе препарата следует учитывать наличие у пациента риска побочных эффектов (желудочно-кишечных, кардиоваскулярных, почечных и др.). Чаще назначаются ибупрофен по 800 мг 3-4 раза в сутки, диклофенак по 200 мг в сутки, напроксен 500 мг 2 раза в сутки. При высоком риске желудочно-кишечных осложнений ЦОГ-2 неселективные препараты следует использовать в комбинации с ингибиторами протоновой помпы, а в качестве альтернативы применять ЦОГ-2 селективные НПВП (целекоксиб по 200-400 мг в сутки).

С целью купирования острого подагрического артрита в течение многих лет успешно применяется колхицин. Лечение колхицином более успешно при назначении его в первые сутки и даже часы после развития подагрического приступа. Клинический эффект колхицина проявляется быстрее, чем НПВП, но, в отличие от последних, ассоциируется с более высокой частотой побочных эффектов. Неэффективность НПВП, противопоказания к их применению или непереносимость служат основанием для использования колхицина.

При острых приступах подагры, резистентных к НПВП или колхицину, показано применение глюкокортикоидов (Гк), позволяющее достигнуть хороший клинический эффект. В зависимости от клинических особенностей острой подагрической атаки используются различные пути применения Гк.

В патогенезе подагры важное место отводится ИЛ-1β, в связи с чем изучается возможность использования антагонистов ИЛ-1 в лечении острой подагрической атаки (канакинумаб - анти-ИЛ-1 моноклональные антитела) и др. Эффективность и безопастность такого подхода требует дальнейшего изучения в КРИ.

Хроническая тофусная подагра

Лечебная стратегия при хронической тофусной подагре предполагает комбинацию немедикаментозных подходов с медикаментозной терапией.

Немедикаментозные подходы и диетический режим при хронической тофусной подагре аналогичны таковым при остром подагрическом артрите, что описано выше.

Показания для гипоурикемической лекарственной терапии:

рецидивы суставных подагрических атак; наличие тофусов; поражение суставов и хрящей;

сопутствующее поражение почек, уратный нефролитиаз; повышение уровней мочевой кислоты сыворотки крови.

Для снижения уровней мочевой кислоты сыворотки крови используются три группы препаратов: ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фебуксостат); урикозурические агенты (пробеницид, сульфилпиразон, бензбромарон); урикозные препараты.

Ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фебуксостат)

Из урикодепрессивных средств, т.е. угнетающих синтез мочевой кислоты, в течение десятилетий применяется аллопуринол, являющийся структурным аналогом гипоксантина, препятствущим образованию мочевой кислоты за счет ингибиции ксантиноксидазы - фермента, превращающего гипоксантин в ксантин и в мочевую кислоту. В меньшей степени аллопуринол угнетает активность гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Препарат обладает антиоксидантным и мягким иммунодепрессивным действием (за счет накопления в иммунокомпетентных клетках аденозина).

Востром периоде аллопуринол не показан. Целесообразно его назначение после прекращения клинических проявлений острого артрита и продолжать прием в подобранной дозе в межприступном периоде для профилактики обострений подагры неопределенно долго.

Фебуксостат (Febuxostat)- новый селективный ингибитор ксантиноксидазы (в Украине не зарегистрирован). Согласно данным двух КРИ, он позволяет достигать более значительного снижения уровня уратов в крови по сравнению с аллопуринолом у пожилых людей с подагрой или гиперурикемией. Фебуксостат не выводится почками, в связи с чем его можно применять у пациентов с тяжелой ПН. В этом кардинальное отличие фебуксостата от аллопуринола. Среди побочных эффектов фебуксостата выделяют артралгии, миалгии, диарею. Требует уточнения наличие неблагоприятных эффектов препарата на сердечно-сосудистую систему.

Урикозурические препараты уменьшают реабсорбцию и увеличивают секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах. Механизм действия урикозуриков обусловливает ограничение их использования при нефролитиазном типе подагрической нефропатии и полный отказ от них при ПН. Обычно препараты назначают при суточной урикурии менее 700 мг. Среди них чаще используются бензбромарон (гипурик, дезурик, минурик) и близкий ему по составу бензйодарон (ампливикс, уриковак), обладающие определенным урикодепрессивным действием. Переносимость препаратов обычно хорошая. У части больных наблюдаются побочные эффекты в виде боли в поясничной области, позвоночнике и животе, диареи, головокружения, крапивницы.

Широкое распространение получили также пробенецид (бенемид, лонгацид, урелим) и этамид, хотя эффективность этих средств уступает бензбромарону и бензйодарону. В кислой среде почечных канальцев эти препараты реабсорбируются, а в щелочной - активно секретируются. Начальная доза пробенецида составляет 500-1000 мг/сут; спустя 2 недели ее увеличивают до 1500-3000 мг/сут. Этамид применяется по 2800 мг/сут курсами по 10 дней 1 раз в месяц. Из побочных эффектов следует отметить головную боль, головокружения, тошноту, дерматиты, повышение температуры, анемию. Пробенецид и этамид усиливают эффекты антикоагулянтов.

Влечении подагры возможно применение комбинации аллопуринола с урикозурическими средствами. Такой подход приемлем у больных с резистентностью к монотерапии.

При назначении аллопуринола и/или урикозурических препаратов необходимо контролировать рН мочи и ощелачивание

еес помощью применения цитратов с целью снижения риска образования камней и развития уратной нефропатии.

Вкачестве урикоразрушающих препаратов используются ферменты уратоксидаза (урикозим), гепатокаталаза

(капераза) и уриказа. Уратоксидаза окисляет мочевую кислоту с образованием аллантоина, аллоксановой кислоты и мочевины. Ее назначают по 1000-3000 ЕД/сут на протяжении двух недель. Препарат не противопоказан при мочекаменной болезни. Из побочных

действий иногда развивается крапивница. Гепатокаталаза увеличивает не только распад мочевой кислоты путем окисления, но и синтез ее в организме. Вводят этот фермент по 10000-20000 ЕД 2-3 раза в неделю на протяжении одного месяца. Курсы лечения повторяют ежеквартально. Переносимость гепатокаталазы хорошая. Уриказа в связи с высокой токсичностью сейчас для лечения подагры практически не используется. В свете доказательной медицины широкое применение данных ферментов в клинической практике требует проведения КРИ.

Урикозные агенты

Урикоза - фермент, обеспечивающий метаболизм мочевой кислоты в растворимую форму алантоина. Препарат Krystexxa(модифицированная рекомбинантная урикоза, в Украине не зарегистрирован) - это фермент, который понижает уровень мочевой кислоты, метаболизируя ее в метаболиты, легко выводящееся из организма с мочой. Препарат применяется внутривенно в дозе 8 мг каждые 2 недели (с предварительной антигистаминной или Гк премедикацией) с целью профилактики острых атак подагры и аллергических реакций. Применяется у больных с хронической подагрой для снижения сывороточных уровней мочевой кислоты, профилактики развития тофусов или снижения их размеров.

Применение Krystexxa часто сопровождается развитием аллергических реакций. Другие побочные эффекты: тошнота, рвота, боль в грудной клетке и гематомы в месте инфузии.

Другие лечебные подходы

При уролитиазном типе нефропатии в комплексе с аллопуринолом назначают магурлит, блемарен, солуран и др. Эти препараты рассчитаны на сдвиг рН мочи в сторону щелочной реакции под влиянием цитратных ионов, а также на торможение образования и интенсификацию растворения конкрементов, состоящих из оксалата кальция (под действием ионов магния и пиридоксина). Из-за большого количества натрия и необходимости приема избыточных объемов жидкости (до 2 л/сут) цитратные смеси не показаны пациентам с высокой плохо корригируемой АГ и СН.

АГ значительно ухудшает течение подагры и, в частности, подагрической нефропатии. Антигипертензивными препаратами первого ряда при подагре следует рассматривать антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, поскольку они обладают урикозурическим эффектом, который сопровождается усилением экскреции оксипуринола. Препараты этого класса повышают выведение уратов за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их комбинации с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Гипоурикемический эффект оказывают также антагонисты кальция.

В 2006 г. экспертами-ревматологами EULAR были разработаны Рекомендации по ведению больных

подагрой, базирующиеся на результатах многочисленных КРИ, посвященных оценке эффективности различных лечебных подходов при подагре, что представлено в табл.

Табл. Рекомендации EULAR 2006 по ведению больных с подагрой.

Рекомендации

1.Оптимальное лечение подагры должно включать немедикаментозные и медикаментозные подходы и должно базироваться в соответствии:

-со специфическими факторами риска (уровни мочевой кислоты крови, предшествующие атаки заболевания рентгенологические изменения);

-с клинической фазой (острая/возвратная подагра, подострая подагра, хроническая тофусная подагра);

общими факторами риска (возраст, пол, ожирение, алкоголизм, функция почек, прием препаратов, повышающих уровень уратов сыворотки, лекарственное взаимодействие, коморбидность).

2.Изменение стиля жизни (обучение больного): снижение массы тела при ожирении, диетический режим, уменьшение потребления алкоголя (особенно пива), что является одним из ведущих факторов эффективности терапии.

3.Адекватная терапия коморбидных заболеваний (патологических состояний), устранение или оптимальный контроль факторов риска (гиперлипидемия, АГ, СН, ПН, гипергликемия, ожирение и курение) должны рассматриваться как важный компонент в ведении больных подагрой.

4.Пероральные колхицин и/или НПВП являются агентами первой линии при острой подагре. При отсутствии противопоказаний НПВП являются достаточно приемлемым выбором.

5.Высокие дозы колхицина (первоначально 1 мг, а затем по 0,5 мг через каждые два часа) сопряжены с побочными эффектами (тошнота, рвота, диарея). В то же время, низкие дозы (например 0,5 мг 3 раза в сутки) могут оказывать достаточный эффект у части больных.

6.Интраартикулярная аспирация и инъекция Гк продленного действия эффективны и безопасны при острой атаке заболевания, что особенно приемлемо при тяжелой моноартикулярной атаке, а также больным, где противопоказаны колхицин и НПВП. В тяжелых случаях, где противопоказаны колхицин и НПВП и/или невозможно внутрисуставное введение Гк, приемлемо и эффективно назначение системных Гк.

7.Терапия, снижающая уровни мочевой кислоты крови, показана больным с повторными острыми атаками, артропатией тофусами или рентгенологическими изменениями, множественным поражением суставов или уратным нефролитиазом.

8.Цель терапии, снижающей уровень уратов, способствовать растворению кристаллов и превентировать их формирование Это достигается путем мониторирования сывороточных уровней мочевой кислоты ниже точки насыщения для мононатриевых уратов (≤ 360 мкмоль/л). Целью уратоснижающей терапии является превентирование формирования уратных кристаллов и увеличения растворения кристаллов. Следует поддерживать уровни мочевой кислоты сыворотки ниже 360 мколь/л, которые ниже точки насыщения мононатриевых уратов.

9.Аллопуринол является приемлемым препаратом для длительной терапии, снижающей содержание сывороточных уратов Его применение следует начинать с низких дозировок (100 мг/сут) и увеличивать на 100 мг каждые 2-4 недели (обычно до 300 мг/сут), если это необходимо. Доза препарата должна корригироваться с состоянием почечной функции. Если лечение аллопуринолом сопровождается развитием токсических эффектов, то терапия может осуществляться урикозурическими препаратами (пробенецидом или сульфинпиразоном).

10.Такие урикозурические агенты, как пробенецид и сульфинпиразон могут использоваться в качестве альтеранативы аллопуринолу у больных с нормальной функцией почек, но относительно противопоказаны больным с уролитиазом Бензбромарон может применяться у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью, но ассоциируется с риском развития гепатотоксичности.