5 курс / Терапия / лекции тerapia_5_kurs_2_semestr

Анемии"

1. Определение АНЕМИЯ – это клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением уровня гемоглобина (как правило,

сопровождающееся снижением количества эритроцитов) в единице объема крови.

Нижняя граница содержания Нв:

у мужчин – 130 г/л,у женщин – 120 г/л,у беременных – 110 г/л.

Нижняя граница содержания эритроцитов:

у мужчин – 4,0*1012 /л,у женщин – 3,9*1012 /л.

Гематокрит – соотношение форменных элементов крови и объема плазмы.

В норме у мужчин – 0,4-0,48%,у женщин – 0,36-0,42%. Цветовой показатель: Нв(г/л)*0,03 : Эр(л) = 0,85-1,05.

2. Классификация 1 І. Патогенетическая:

Вследствие кровопотери (острая и хроническая постгеморрагические);

Вследствие повышенного разрушения эритроцитов (гемолитические);

Вследствие нарушения кроветворения:

нарушение синтеза гемоглобина (железодефицитная, сидероахрестическая)

нарушение созревания эритроцитов (мегалобластные, гипо- и апластические, метапластические).

По степени тяжести:

Легкая – снижение уровня Hb на 5-19,9% от исходного уровня

Средняя – снижение уровня Hb на 20 -39,9%

Тяжелая - снижение уровня Hb более, чем на 40%

По диаметру эритроцитов:

Нормоцитарные (7-8 мкм) – АА;

Микроцитарные (менее 7 мкм) – ЖДА, ГА; Макроцитарные (более 8 мкм) – МБА.

ІV. По цветовому показателю:

Гипохромная (ЦП менее 0,85) – ЖДА

Гиперхромная (ЦП более 1,05) – МБА

Нормохромная (ЦП 0,85-1,05) – большинство остальных анемий

. По способности костного мозга к регенерации:

Норморегенераторные – количество ретикулоцитов 0,2-1,2% - ЖДА

Гипорегентарторные - ретикулоциты<0,2% - АА, МБА

Гиперрегенераторные – ретикулоциты >1,2% - ГА

Ретикулоцит – наиболее молодая клетка эритроидного ряда, которая выходит на периферию

4. Анемический синдром Анемический синдром.

Анемический синдром – общий для всех типов анемий (обусловлен гипоксией).

Каждый тип анемии имеет свои специфические признаки.

Жалобы

Общие: слабость, повышенная утомляемость, головокружения, синкопальные и ортостатические состояния, снижение памяти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: одышка, сердцебиения; в случае наличия ИБС, СН – обострение симптомов.

Объективные данные

При внешнем осмотре – бледность;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, систолический шум над точками аускультации.

Железодефицитная анемия (ЖДА). Обмен железа в организме.

ЖДА – заболевания, обусловленные нарушением синтеза гемоглобина и продукции эритроцитов в связи с недостаточным содержанием железа в организме . Взрослому человеку ежедневно требуется 20-30 мг железа.С пищей поступает не более 10% суточной потребности этого элемента. Основная же доля необходимого железа имеет эндогенное происхождение. Эндогенное железо появляется в результате реутилизации этого элемента из разрушающихся клеток, в первую очередь из эритроцитов.Всасывание железа происходит в 12-перстной и проксимальных отделах тощей кишки.Усиливается под влиянием желудочного сока. Самым качественным «акселератором» всасывания является аскорбиновая кислота – образует комплексы с железом, хорошо растворимые в кислой среде желудка, причем растворимость этого комплекса поддерживается и в щелочной среде тонкой кишки. В результате всасывание железа может увеличиваться в 20 раз.Некоторые вещества (фосфаты, танин, содержащийся в чае), наоборот, снижают всасывание железа. Этиология ЖДА. Потери железа, обусловленные кровотечениями:

а) менструальные, метроррагии; б) из желудочно-кишечного тракта (десневые; язвенные; геморроидальные); в) из мочеполовой системы.

Алиментарная недостаточность железа (недостаточное употребление железа в пищу).

Нарушение всасывания железа в желудочно-кишечном тракте: а) гастрэктомии; б) анацидный гастрит; в) хронические панкреатиты; г) энтериты.

Повышенная потребность в железе: а) беременность; б) лактация; в) быстрый рост в пубертатном периоде.

Нарушение транспорта железа при снижении уровня трансферрина (при гипопротеинемиях различного генеза).

Конкурентное потребление железа в кишечнике: а) дисбактериоз; б) дивертикулез.

Перераспределение уже усвоенного железа между клетками, не содержащими гемоглобин и миоглобин: а) инфекции; б) опухоли.

Патогенез ЖДА.

прелатентный дефицит железа (снижается количество железа, депонированного в органах и тканях)

латентный дефицит железа (снижается количество транспортного железа и железа гемсодержащих ферментов )

клинически выраженный дефицит железа (уменьшается кол-во железа, необходимого для синтеза гемоглобина - ЖДА, миоглобина (миастения), коллагена (атрофия слизистой желудка), снижается функция иммунокомпетентных клеток (иммунодефицит).

Клиника.

Со стороны кожи и её придатков:

•сухость кожи, ломкость волос и ногтей;

•поперечная исчерченность ногтей; они становятся плоскими, иногда принимают вогнутую форму (койлонихии);

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

•снижение и извращение аппетита, ангулярный стоматит (заеды), глоссит, жжение языка, сидеропеническая дисфагия ПламмераВинсона, ощущение инородного тела в горле, эзофагит, запоры или диарея;

•извращение вкуса в виде желания есть мел, зубную пасту, пепел, краски, землю; необычные пристрастия к некоторым запахам – ацетона, бензина.

•Методы диагностики

•ОАК: снижение уровня Эр и Hb;

•Особенности анемии: гипохромная, микроцитарная, анизоцитоз, пойкилоцитоз эритроцитов.

•Уровень железа в сыворотке крови – снижается. (В норме – 12,5-30,4 мкмоль/л).

•Общая железо-связывающая способность сыворотки крови (ОЖСС) – количество железа, которое может связать один литр сыворотки крови - повышается. (В норме – 50-84 мкмоль/л).

•Уровень ферритина в сыворотке крови (белок-депо железа) - снижается(в норме – 12-150 мкг/л);

Морфологическое исследование костного мозга – снижение количества сидеробластов.

Лечение.

Диета, богатая железом.

Заместительная терапия - препараты железа (100-300 мг двухвалентного железа) – сорбифер, ферум-лек, фербитол.

Трансфузии эритроцитарной массы.

Профилактика. Профилактика дефицита железа проводится в группе риска в виде месячных курсов препаратами железа 1-2 раза в год.

К группе риска относятся женщины с длительными и обильными менструациями, беременные, дети, особенно в период полового созревания и быстрого роста, больные с хронической трудноустранимой кровопотерей.

Мегалобластные анемии – группа заболеваний крови, общим признаком которых является нарушение нормального кроветворения с переходом на эмбриональный мегалобластный тип эритропоэза, что обусловлено дефицитом в организме витамина В12 и/или фолиевой кислоты.

Этиология В 12 дефицитной анемии.

Снижение синтеза внутреннего фактора Касла обкладочными клетками желудка - атрофический гастрит, рак желудка, гастрэктомия.

Прекращение поступления витамина В12 с пищей.

Нарушение всасывания - хронические энтериты, резекции тонкого кишечника, рак тонкого кишечника.

Потребление витамина В12 микрофлорой кишечника для синтеза ДНК: дивертикулез; глистные инвазии; дисбактериоз.

Этиология дефицита фолиевой кислоты.

Алиментарная недостаточность (однообразная консервированная животная пища – у моряков, участников длительных экспедиций).

Алкоголизм.

Беременность.

Побочные эффекты фармакотерапии (при лечении антагонистами фолиевой кислоты, противосудорожными препаратами, сульфаниламидами и др.).

Хронические воспалительные заболевания тонкого кишечника, резекции тонкой кишки.

Клиника

Специфично:

Гастроэнтерологический синдром: снижение аппетита, глоссит (гиперемированный «лакированный» язык, жжение), тяжесть в эпигастрии, неустойчивый стул.

Неврологический синдром (фуникулярный миелоз): чувство онемения, ползания мурашек; ощущение «ватных» ног, нарушение чувствительности, боль и похолодание конечностей; изменение походки и координации движений.

Элементы гемолиза: бледность с лимонным оттенком, гепатоспленомегалия.

Лакированный» язык с участками воспаления ярко-красного цвета и изъязвлениями.

Диагностика.

ОАК (особенности): макроцитарная, гиперхромная, гипорегенераторная анемия; кольца Кебота и тельца Жолли; - остатки ядерных субстанций, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть снижено;

Биохимический анализ крови:

снижение уровня витамина В12 в крови (менее 200 пг/мл);

повышение непрямого билирубина.

Миелограмма: в костном мозге мегалобласты – крупные эритроидные клетки с нежной структурой крупного ядра и «синей» цитоплазмой, в них содержится много гемоглобина.

Поиск причин.

Анализ желудочного сока – ахилия вследствие атрофии слизистой.

ФГДС.

Копрограмма (наличие паразитов).

Фолиево-дефицитная анемия.

Встречается реже, чем В12-дефицитная

Запас ФК в организме рассчитан на 2-3 мес

ФК есть во всех продуктах, при нагреве она разрушается

Всасывается во всей тощей кишке

Для всасывания ФК не нужны транспортные белки

Врожденные дефекты ФК сочетаются с умственной отсталостью и не корректируются вводом ФК

Основные дифференциальные критерии фолиево-дефицитной анемии

Данные анамнеза :беременность,период новорожденности,хронический алкоголизм, миелопролиферативные заболевания, прием лекарств (антагонисты фолиевой кислоты, противотуберкулезные, противосудорожные препараты).

Нет фуникулярного миелоза, выраженного поражения ЖКТ.

В костном мозге красителем окрашиваются мегалобласты только при В12-дефицитной анемии, а при фолиево-дефицитной анемии – нет.

Снижение фолиевой кислоты в крови меньше 3 мг/мл (N – 3-25 мг\мл).

Лечение МБА.

Витамин В12 (цианокобаламин) – в/м 400-500 мкг (4-6 недель).

Переливание эритромассы только по жизненным показаниям.

Дегельминтизация – выведение лентеца широкого.

Фолиевая кислота 5-15 мг/сут (до 30 мг/сут); профилактическая доза – 1-5 мг/сут.

Профилактика.

При невозможности устранения причины заболевания необходимо постоянное диспансерное наблюдение за пациентами и введение цианокобаламина в поддерживающих дозах (500 мкг 1 раз в месяц).

Гемолитические анемии- группа заболеваний, характеризующихся повышенным внутриклеточным (в клетках фагоцитарной системы) или внутрисосудистым (в сосудистом русле) разрушением (гемолизом) эритроцитов и уменьшением продолжительности их жизни (менее 120 дней).

Классификация.

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные дефектом эр-тов или гемоглобина:

А) мембраны эр-тов – болезнь Миньковского-Шоффара; Б) ферментных систем эр-тов (энзимопатии) – дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, дефекты гликолитического пути;

В) структуры гемоглобина или его синтеза (гемоглобинопатии) – серповидно-клеточная анемия, талассемии. Приобретенные гемолитические анемии обусловлены наличием внеэритроцитарных факторов, вызывающих разрушение нормальных эритроцитов.

Иммунные ГА:

1.ГА, связанные с воздействием антител (иммунные ГА):

2.Аутоиммунные ГА с антителами к собственным неизмененным Эр :

с неполными тепловыми агглютининами (выявляются в 70-80 % аутоиммунных ГА с помощью прямой пробы Кумбса),

с тепловыми гемолизинами,

с полными холодовыми агглютининами,

связанные с двухфазными холодовыми гемолизинами.

3.Аутоиммунные ГА с антителами против антигена нормоцитов костного мозга

19. Гемолитические анемии. Классификация 3

ГА, связанные с изменением мембран, обусловленным соматической мутацией Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ГА, связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов.

ГА, связанные с химическим повреждением эритроцитов (свинец, кислоты, яды, алкоголь).

ГА на фоне дефицита витаминов А и Е.

ГА, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (малярия).

Причины аутоиммунных ГА.

СКВ,

аутоиммунный гепатит, аутоиммунный тиреоидит,

антифосфолипидный синдром,

лимфомы, хронический лимфолейкоз,

СПИД,

неспецифический язвенный колит,

злокачественные опухоли,

инфекционные заболевания,

прием препаратов метилдофа, антибиотиков, противотуберкулезных, противомалярийных , гидрохлортиазида, НПВС.

Клинические и лабораторные признаки гемолиза.

анемический синдром;

желтушность кожи и слизистых оболочек;

увеличение печени и селезенки;

увеличение образование уробилиногена и выделение его с мочой, что обусловливает ее темный цвет;

увеличение выделения стеркобилиногена в калом;

гипербилирубинемия за счет непрямой фракции;

повышение уровня сывороточного железа, связанное с деструкцией эритроцитов;

снижение продолжительности жизни меченных эритроцитов;

в костном мозге компенсаторная гиперплазия красного ростка.

Методы обследования.

ОАК нормохромная, гиперрегенераторная;эритроциты могут быть патологической формы. При наследственных ГА (микросфероцитоз):

снижение осмотической стойкости эритроцитов;

проба Кумбса (на наличие антител) отрицательная.

V. Иммунофенотипирование. Иммунологическая диагностика гемобластозов заключается в изучении антигенов мембраны и цитоплазмы злокачественных клеток. При этом проводится сопоставление иммунофенотипа (т.е. набора маркеров) клеток гемопоэтической опухоли с иммунофенотипом клеток нормальной кроветворной ткани.

Кзадачам иммунофенотипирования можно отнести:

1)подтверждение диагноза;

2)установление варианта острого лейкоза в том случае, когда цитохимический метод неинформативен;

3)выделение прогностических групп.

Бластные клетки считаются позитивными по экспрессии того или иного антигена, если 20% и более из них экспрессируют его. VI. Цитогенетический анализ – исследование хромосомного аппарата. Прогностически крайне неблагоприятным при ОЛЛ является обнаружение филадельфийской хромосомы.

VII. Молекулярная диагностика – определение молекулярных маркеров (например, белки, синтезируемые в результате транслокаций), которые характеризуют лейкемические клетки.

VIII. Спинномозговая пункция – в случае нейролейкемии бластный цитоз более 10 в 1 мкл Диагноз. Критерием диагноза является наличие в миелограмме более 20% бластных клеток.

Дифференциальный диагноз. Подтверждение диагноза не вызывает трудностей, поскольку, если в костном мозге обнаруживается более 20% бластов – диагноз очевиден. В случае наличие менее 20% бластов проводят весь спектр вышеперечисленных иследований для установления диагноза. Дифференцируют острые лейкозы с хроническими, различными анемиями (наиболее часто апластической), инфекционными заболеваниями, геморрагическими диатезами.

Особенности некоторых видов лейкоза.

Острый лимфобластный лейкоз - лимфоаденопатия, поражение железистой ткани, часто развитие нейролейкемии. Острый промиелоцитарный лейкоз - характерна особая морфология бластных клеток, внешне похожих на промиелоциты. Отмечается выраженный геморрагический синдром.

Было доказано, что без химиотерапии, только при использовании ATRA (дериватов ретиноевой кислоты) достигается полная ремиссия, быстро купируются геморрагический и ДВС-синдром.

Острый монобластный лейкоз характеризуется опухолевой инфильтрацией кожи (нейролейкемиды), слизистых полости рта и глотки, их некротическими изменениями.

Эритромиелоз У пациентов в анамнезе лучевая или химиотерапия: эта форма острого лейкоза чаще других описывается в качестве вторичного у лиц, больных лимфогранулематозом, миеломной болезнью, эритремией.

Характерно резкое увеличение содержания клеток красного ряда в костном мозге, иногда атипичных, многоядерных, а позже и в крови появляются бластные элементы. Если наблюдается выраженное угнетение нормальных ростков кроветворения, а в костном мозге – обилие уродливых эритрокариоцитов и много атипичных недифференцированных бластных клеток или миелобластов, то диагноз острого эритромиелоза становится очевидным.

Цитогенетическое исследование: обнаружение в клетках красного ряда анеуплоидного клона (изменение, при котором клетки крови содержат число хромосом, не кратное типичному гаплоидному набору).

Цитиохимическое исследование: PAS-положительная субстанция в цитоплазме ядросодержащих клеток красного ряда, в частности эритрокариоцитов, хотя этот признак неспецифичен для лейкозного процесса.

Острый мегакариобластный лейкоз - В крови и костном мозге при этой форме часто встречаются уродливые мегакариоциты, осколки их ядер и скопления тромбоцитов. Уровень тромбоцитов, как правило, превышает нормальный. Клиникогематологическая картина - острый малопроцентный лейкоз, а гистологически костный мозг имеет картину миелофиброза.

Острый плазмобластный лейкоз - чаще всего диагностируется в качестве последнего этапа опухолевой прогрессии у больных множественной миеломой. В костном мозге определяется большое количество плазмобластов и уродливых плазматических клеток.

Лечение

Никогда не следует начинать лечения до окончательного установления диагноза, в т.ч. его морфологического варианта. Цели лечения ОЛ:- эрадикация лейкемического клона;

-восстановление нормального кроветворения;

-достижение длительной ремиссии.

Виды:

- Патогенетическое: достигается за счет использования миелотоксических противоопухолевых препаратов (полихимиотерапия), которые быстро уменьшают объем опухолевой массы, вызывая глубокую аплазию костного мозга, когда преимущество получают клетки нормального кроветворного клона, которые и репопулируют костный мозг, восстанавливая здоровое поликлональное кроветворение.

Для ОЛЛ групп стандартного риска проводится программа Хельцера - в первой фазе с 1-го по 29-й день по схеме назначаются винкристин, рубомицин, преднизолон, L-аспарагиназа.; во второй фазе с 29-го по 57-й день — циклофосфан 3 введения, цитозар 4 цикла по 4 дня, 6-меркаптопурин ежедневно).

Для ОЛЛ групп высокого риска и при рецидивах индукция проводится по протоколу RACOP 2-мя курсами по 7 дней с интервалами 4—5 недель (рубомицин, цитозар, циклофосфан, винкристин, преднизолон).

Для ОМЛ базисной программой является схема 7 + 3 (непрерывно 7 дней в/в вводится цитозар и первые 3 дня — рубомицин). При промиелоцитарном лейкозе высокоэффективна ATRA-трансретиноевая кислота (7 дней в дозе 25 мг/кг) совместно с курсами ПХТ.

Принципы химиотерапии:

•принцип дозы-интенсивности-суммации интенсивности,

•принцип использования комбинаций цитостатических средств.

Этапы химиотерапии:

•Индукция ремиссии – период начального лечения, целями которого являются максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии;

•Консолидация ремиссии – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта. В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом при лечении ОЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток;

-Симптоматическое:

a)профилактика инфекционных и грибковых осложнений.

Эмпирическая поэтапная антибиотикотерапия с обязательным предварительным бактериологическим исследованием для дальнейшего изменения спектра используемых антибиотиков в соответствии с результатами посева; использование противогрибковых препаратов(флуконазол).

b)колониестимулирующие факторы: филграстим, молграмостим. Доказано, что применение этих факторов никоим образом не влияет на пролиферацию лейкемических клеток (показатели безрецидивной выживаемости и продолжительности полной ремиссии не ухудшаются).

Симптоматическое лечение

a)профилактика геморрагических осложнений с помощью заместительной трансфузии тромбоцитов;

b)профилактика или лечение нейролейкемии; Этот этап охватывает все периоды программного лечения – индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.

В период индукции интратекально вводят один или два препарата (метатрексат, цитозар), а затем профилактически вводят интратекально три цитостатических препарата 1-2 раза в неделю.

При лечении нейролейкемии цитостатические препарата вводят до достижения нормализации показателей ликвора и получения минимум трех нормальных люмбальных пункций.

Обязательным этапом лечения является облучение головы, которое выполняется в дозе 2400 рад уже после достижения нормальных показателе ликвора.

a)профилактика синдрома массивного лизиса опухоли – водная нагрузка, форсированный диурез, аллопуринол;

b)профилактика флебита, если не используется центральный катетер;

c)профилактика тошноты и рвоты;

d)профилактика анемического синдрома – заместительные трансфузии эритроцитарной массы (следует иметь ввиду, что в отсутствие признаков гипоксии – одышки при нагрузке, выраженной тахикардии, головной боли, головокружения, обморочных состояний, при уровне гемоглобина 75-80 г/л не требуется трансфузия эритроцитов);

e)профилактика электролитных нарушений.

Трансплантация костного мозга проводится в период ремиссии.

ОЛЛ: трансплантация аллогенного костного при второй и более поздней ремиссии, а также при первой ремиссии из группы с плохим прогнозом. Аутологичная трансплантация может рассматриваться в качестве целесообразного терапевтического подхода лишь при второй и более поздней ремиссии.

ОМЛ из группы стандартного риска может быть рекомендовано проведение аллогенной трансплантации. Однозначных рекомендаций по выполнению аутологичной трансплантации у больных ОМЛ в первой ремиссии быть не может. Только при условии минимальной летальности (не более 8-10%) вследствие самой трансплантации аутологичная трансплантация костного мозга может быть включена в программы лечения ОМЛ.

Для группы ОМЛ с неблагоприятным прогнозом выполнение трансплантации не улучшает результаты лечения. Данную процедуру следует выполнять в специализированных центарх, в которых выполняется не менее 10 аллогенных и 10 аутологичных ТКМ в год. Это условие представляется важным, иначе леталльность при осложнениях самой процедуры будет слишком высока, что скажется на общей выживаемости больных.

Новые направления в лечении лейкозов

В последнее время разрабатываются новые подходы к лечению лейкозов. Это:

— применение новых цитостатиков: липосомальная форма антрациклиновых

антибиотиков, пэгилированные формы (ПЭГ-аспарагиназа, ПЭГ-интрон), аналоги нуклеозидов (флудара, 506U), гипометилирующие средства и др.;

— применение новых нецитостатических препаратов и их сочетаний: индукторы дифференцировки — весаноид (ATRA), INFα, триоксид мышьяка (при остром промиелоцитарном лейкозе), циклоспорин, моноклональные антитела, «антисенсы».

Ремиссия. Рецидив

Лечение должно приводить к развитию полной клинико-гематологической ремиссии:

-отсутствие клинических проявлений

-отсутствие бластов в периферической крови

-в пунктате костного мозга менее 5% бластов

-отсутствие внекостномозговых пролифератов

Неполная клинико-гематологическая ремиссия - это

-отсутствие клинических проявлений

-отсутствие бластов в периферической крови

-в пунктате костного мозга менее 20% бластов

-отсутствие внекостномозговых пролифератов

Если у больного после двух курсов индукционной терапии ремиссия не достигнута, то констатируется резистентная форма ОЛ.

Рецидив острого лейкоза - это:

-костномозговой – появление более 5% бластов,

-местный – внекостномозговая пролиферация любой локализации.

Рецидив. Прогноз

Минимальной остаточной болезнью принято называть остаточную популяцию лейкемических клеток, которая может быть выявлена лишь с помощью новых высокочувствительных методов (молекулярная диагностика, цитогенетика и др.) при условии, что при световой микроскопии в костном мозге у пациента определяется не более 5% бластных клеток при нормальных показателях периферической крови и отсутствуют экстрамедуллярные очаги.

Хронические лейкозы.

Хронические лейкозы – это дифференцирующиеся опухоли системы крови, основным субстратом которых являются морфологически зрелые клетки.

Классификация хронических лейкозов (ВОЗ, 1996)

1.Миелоидные формы.

2.Хронический миелолейкоз.

3.Истинная полицитемия (эритремия).

4.Идиопатический миелофиброз.

1.Лимфоидные формы.

2.Хронический лимфолейкоз.

3.Парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема)

Хронический лимфолейкоз Определение. ХЛЛ – это опухоль системы крови, морфологическим субстратом которой являются непролиферирующие

морфологически зрелые лимфоциты, аккумулирующиеся в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах и селезенке.

ХЛЛ относится к группе лимфопролиферативных заболеваний, характеризуется относительно доброкачественным течением и медленным прогрессированием.

Классификация.

1. А.И. Воробьев (1999)

1. По клеточному субстрату: В-клеточный вариант, Т-клеточный вариант 1. По клиническому течению: Доброкачественная форма, Прогрессирующая форма Селезеночная форма Абдоминальная форма

Опухолевая форма Костномозговая форма

2. K.R Rai (1987)

0 стадия – изолированный лимфоцитоз (более 15,0 Г/л в периферической крови, более 40% в костном мозге). I стадия – лимфоцитоз и увеличение лимфатических узлов.

II стадия – лимфоцитоз и спленомегалия и/или гепатомегалия независимо от увеличения лимфатических узлов. III стадия – лимфоцитоз, гемоглобин менее 110 г/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов.

IV стадия – лимфоцитоз, количество тромбоцитов менее 100,0 Г/л независимо от наличия анемии, увеличения лимфатических узлов и органов.

3. J.L Binnet (1981)

А стадия – уровень гемоглобина 100 г/л и более, тромбоцитов 100 Г/л и более, менее трех зон поражения. В стадия - уровень гемоглобина 100 г/л и более, тромбоцитов 100 Г/л и более, три и более зоны поражения. С стадия – уровень гемоглобина менее 100 г/л и/или тромбоцитов менее 100 Г/л.

Критерии диагностики.

1.Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови более 5 Г/л; в мазке преобладают зрелые малые лимфоциты, процент их предшественников (лимфобластов и пролимфоцитов) не превышает 10.

2.В костном мозге 40% и более лимфоцитов.

3.Характерный иммунологический фенотип В-лимфоцитов (экспрессия CD5+CD19+CD20+CD22+CD24+CD25-sIg-CD23+) и Т- лимфоцитов (экспрессия CD2+CD3+CD7+CD5+CD4+/-CD8-/+).

4.Экспрессия легких цепей κ или λ с соотношением κ/λ или λ/κ >3.

Клиническая картина. В дебюте заболевания долгие годы возможен лишь лимфоцитоз 40-50% при уровне лейкоцитов около верхней границы нормы. Затем постепенно увеличиваются лимфоузлы, начиная с шеи, подмышечных впадин, далее – средостения, брюшной полости, в паховых областях.

Основными осложнениями заболевания являются герпетическая инфекция, инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством заложенности и шума в ушах, развитие нейролейкемии, экссудативный плеврит, присоединение туберкулезной и банальной инфекции, трансформация в лимфосаркому (синдром Рихтера).

Картина крови. Лимфоцитоз и лейкоцитоз постепенно нарастают. При почти тотальном замещении костного мозга лимфоцитами он достигает 80-90% в периферической крови. Даже при лейкоцитозе 100 Г/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Характерный признак – полуразрушенные ядра лимфоцитов в мазке – тени Гумпрехта. По мере развития болезни появляются пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество – лишь в терминальной стадии заболевания. При волосатоклеточном лимфолейкозе цитоплазматическая мембрана лимфоцитов имеет выросты.

Лечение. В настоящее время в лечении ХЛЛ используют:

1.Монохимиотерапию алкилирующими препаратами (хлорамбуцилом, циклофосфаном), иногда в сочетании с глюкокортикостероидами.

2.Курсы полихимиотерапии (СОР, СНОР, САР, РОАСН).

3.Монохимиотерапию пуриновыми аналогами (флударабин, кладрибин, пентостатин) либо их сочетание с другими цитостатиками.

4.Терапию моноклональными антителами (алемтузумаб, ритуксимаб).

5.Комбинированную терапию цитостатиками и моноклональными антителами (иммунохимиотерапия).

6.Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, генную терапию, вакцины и другие методы лечения, находящиеся на стадии клинических испытаний.

Критерии ответа на терапию согласно рекомендациям Национального Института Рака США (Cheson B.D. et al., 1996): Полная ремиссия:

1.Отсутствие лимфоаденопатии и гепатоспленомегалии.

2.Отсутствие общих симптомов (уменьшение массы тела, повышенная потливость ночью).

3.Нормальные показатели крови (количество гранулоцитов ≥1,5 Г/л, тромбоцитов ≥100 Г/л, лимфоцитов <4,0 Г/л, содержание Нв >110 г/л.

4.В миелограмме и трепанобиоптате количество лимфоцитов менее 30%. Нодулярные скопления лимфоцитов в биоптате костного мозга допустимы.

Частичная ремиссия:

1.Уменьшение количества лимфоцитов периферической крови более чем на 50%.

2.Уменьшение лимфоаденопатии более чем на 50% и/или уменьшение размеров селезенки более чем на 50% и/или печени + один из следующих критериев:

- количество гранулоцитов ≥1,5 Г/л или увеличение на 50% по сравнению с исходными показателями; - количество тромбоцитов ≥100 Г/л или увеличение на 50% по сравнению с исходными показателями;

-количество тромбоцитов ≥100 Г/л или увеличение на 50% по сравнению с исходными показателями;

-содержание Нв >110 г/л или увеличение на 50% по сравнению с исходными показателями.

Прогрессирование заболевания:

1. Увеличение в диаметре хотя бы двух лимфатических узлов более 50 % в течение двух последних осмотров с интервалом в 2 недели. По крайней мере один лимфатический узел должен составлять более 2 см в диаметре; обнаружение новых пальпируемых лимфоузлов.

2. Увеличение размеров печени и/или селезенки на 50%; обнаружение отсутствующих ранее гепатоили спленомегалии.

3. Увеличение абсолютного количества лимфоцитов периферической крови более чем на 50%, при этом общее их количество должно быть не менее 5,0 Г/л.

4. Трансформация в более агрессивные формы заболевания (синдром Рихтера, пролимфоцитарный лейкоз).

Стабильное состояние:

Не наступила полная ремиссия, частичная ремиссия, нет признаков прогрессии заболевания.

Лечебная тактика в отношении больных ХЛЛ заключается в максимальной эрадикации опухолевого клона и попытке полного излечения молодых пациентов, в то время как цель терапии больных пожилого возраста – повышение показателя общей и безрецидивной выживаемости при сохранении удовлетворительного качества жизни.

Наиболее досягаемая цель лечения ХЛЛ – добиться не полной ремиссии, а соматической и социальной компенсации. В дебюте заболевания (0-I стадии по Rai) лечение не проводят, поскольку назначение химиотерапии может привести к укорочению продолжительности жизни вследствие присоединения инфекционных осложнений. Больные наблюдаются гематологом с исследованием крови 1 раз в 1-3 месяца.

Основными показаниями к началу терапии служат:

1.Прогрессирование общих симптомов, связанных с болезнью (немотивированная лихорадка более 38°С на протяжении 2 недель, снижение массы тела более 10%, ночная потливость).

2.Прогрессирующая спленомегалия (более 6 см ниже реберной дуги).

3.Возникновение анемии либо тромбоцитопении (как вследствие инфильтрации костного мозга, так и аутоиммунного генеза).

4.Прогрессирующее увеличение лимфоузлов.

5.Прогрессирующий лимфоцитоз (удвоение количества лимфоцитов менее, чем за 12 месяцев).

6.Гиперлейкоцитоз периферической крови (более 150 Г/л).

7.Массивная инфильтрация костного мозга патологическими лимфоцитами (более 80%).

Следует подчеркнуть, что показатель периода удвоения количества лимфоцитов не является абсолютным критерием для начала терапии, однако если он составляет менее 6 месяцев, это может быть существенным аргументом в пользу принятия такого решения.

Алкилирующие цитостатики используют в лечении ХЛЛ несколько десятилетий. Механизм их действия заключается в том, что они связываются с ДНК патологической клетки и в конечном счете нарушает ее синтез. Стандартное лечение ХЛЛ заключается в назначении хлорамбуцила (лейкерана). В случаях с невысоким лейкоцитозом и опухолевой формой заболевания назначают циклофосфамид в дозе 2-3 мг/кг в сутки.

В неосложненных случаях от назначения глюкокортикостероидов следует воздерживаться, так как они повышают риск инфекционных осложнений, хотя и усиливают действие алкилирующих агентов. Глюкокортикостероиды назначают при аутоиммунных цитопениях, а также в тех случаях, когда необходимо достигнуть быстрого эффекта от хлорамбуцила для уменьшения гепатоспленомегалии или корреции показателей красной крови и тромбоцитов. Доза преднизолона – 1-2 мг/кг. Преднизолон целисообразно комбинировать с винкристином в дозе 2 мг в/в один раз в неделю на протяжении 3-4 недель.

В поздних стадиях заболевания, а также при неэффективности хлорамбуцила проводят полихимиотерапию по схемам СОР либо

CHOP.

СОР:

-винкристин 1 мг/м2 в/в в 1-й день

-циклофосфамид 400 мг/м2 в/в в 1-й день

-преднизолон 40 мг/м2 перорально на протяжении 5 дней

СНОР:

-винкристин 1 мг/м2 в/в в 1-й день

-доксорубицин 25 мг/м2 в 1-й день

-циклофосфамид 300 мг/м2 в/в в 1-й день

-преднизолон 40 мг/м2 перорально на протяжении 5 дней

Курсы повторяют каждые 28 дней. Больным относительно молодого возраста (до 60 лет), нечувствительным к хлорамбуцилу, проводят курсы лечения аналогами пурина - флударабина фосфат (Флудара), 2-CdA (Кладрибин).

При выраженной спленомегалии, которая сопровождается иммунными осложнениями, проводится спленэктомия. Лучевая терапия применяется при выраженных локальных поражениях, нечувствительных к химиотерапии. Неблагоприятные прогностические факторы.

1.Возраст старше 60 лет.

2.Наличие общих симптомов (лихорадка, потливость, уменьшение массы тела).

3.Время удвоения лейкоцитов менее 12 месяцев.

4.Диффузный тип инфильтрации костного мозга по данным трепанобиопсии.

5.Высокая активность ЛДГ.

6.Повышенный уровень β2-микроглобулина.

7.Высокая экспрессия CD38.

Волосатоклеточный лейкоз Определение. ВКЛ – хроническое В-клеточное заболевание, которое характеризуется наличием типичных волосатых

лимфоидных клеток в периферической крови и костном мозге, панцитопенией и спленомегалией.

Критерии диагностики.

1.В анализе крови – панцитопения, в мазке определяются лимфоциты с овальным ядром, базофильной цитоплазмой с неравномерными выростами.

2.Костный мозг беден клеточными элементами, представлен в основном волосатыми лимфоцитами.

3.В трепанобиоптате – ретикулярный фиброз, инфильтрация волосатыми клетками.

4.В волосатых лимфоцитах определяется положительная тартратрезистентная реакция на кислую фосфатазу.

5.При иммунофенотипировании лимфоидных клеток - характерный фенотип (SmIg+CD19+CD20+ CD22+CD5-

CD25+CD11c+FMC7+PCA-1+B-ly7+HC2+).

Лечение.Показания к лечению:

1.Прогрессия заболевания (снижение гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов менее 50 Г/л, нейтрофилов менее 1 Г/л).

2.Рецидивирующая инфекция.

3.Поражение костей.

4.Аутоиммунный синдром.

5.Инфильтрация тканей.

Спленэктомия приводит к 40% ремиссий. Основным методом медикаментозной терапии является назначение α-интерферона (Интрон А, Реальдирон, Роферон А). Его доза составляет 3 млн МЕ три раза в неделю как минимум в течение 12 месяцев. Полная ремиссия при этом наблюдается у 5-11% больных. Препаратом выбора является кладрибин, который можно

комбинировать с преднизолоном в дозе 30-40 мг в сутки. Проведение одного курса лечения кладрибином приводит к полной ремиссии в 95% случаев.

Хронический миелолейкоз Определение. ХМЛ – клональное заболевание кроветворной системы с поражением полипотентной стволовой клетки (не ниже

клетки-предшественницы миелопоэза), которая дифференцируется до зрелых форм. Несмотря на то, что поражаются все три ростка кроветворения, в основном безудержный рост касается гранулоцитарного ростка. Ассоциируют со специфической хромосомной аномалией – Рh-хромосомой (филадельфийской), которую обнаруживают у 95 % больных.

Классификация хронического миелолейкоза (Демидова А.В., 1995)

1.Клинические варианты:

2.Типичный (с филадельфийской хромосомой)

3.Атипичный (без филадельфийской хромосомы)

1.Морфологические варианты:

2.Хроническая эозинофильная лейкемия

3.Хроническая базофильная лейкемия

4.Хроническая моноцитарная лейкемия

5.Хроническая нейтрофильная лейкемия

1.Фазы клинического течения (стадии):

2.Хроническая (начальная)

3.Акселерации

4.Острая (терминальная, бластный криз).

Клиническая картина. Начальная стадия не диагностируется. Первый симптом развернутой стадии – нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. При нарастании лейкоцитоза выше 20-30 Г/л возникают слабость, утомляемость, потливость. Тяжесть и боли в левом подреберье связаны с увеличением селезенки. В дальнейшем процесс медленно, но неуклонно прогрессирует (увеличение селезенки, печени, нарастание лейкоцитоза, снижение показателей красной крови и тромбоцитов). В терминальной (злокачественной, поликлоновой) стадии заболевания внезапное изменение всей картины заболевания: быстрый рост селезенки с развитием инфарктов в ней, появление без видимой причины лихорадки, болей в костях, возникновение анемии, тромбоцитопении с геморрагическим синдромом.

Картина крови и костного мозга. В развернутой стадии нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. Количество тромбоцитов чаще нормальное, в 20-30% случаев – тромбоцитоз. Возможно увеличение базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Могут появляться в периферической крови единичные бластные клетки без признаков атипизма. В костном мозге – почти полное замещение гранулоцитарными клетками. Увеличение количества мегакариоцитов. Соотношение лейко/эритро достигает 10:1-20:1. При бластном кризе количество бластов и промиелоцитов в периферической крови более 30%. В костном мозге количество бластов и промиелоцитов более 50% всех ядерных элементов. При помощи цитологического исследования и цитохимических реакций можно установить вариант бластного криза (миелоидный, лифоидный, смешанный).

Критерии диагностики хронической фазы ХМЛ:

1.Лейкоцитоз более 30 Г/л со сдвигом в лейкограмме.

2.Морфология гранулоцитоарных клеток нормальная, диспластичных гранулоцитов менее 10%.

3.Увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация).

4.Снижение вплоть до полного отсутствия активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

5.Уровень тромбоцитов нормальный или повышенный, но менее 1 млн/мл.

6.Гиперплазия гранулоцитарного ростка гемопоэза со сдвигом влево в костном мозге.

7.Гиперплазия мегакариоцитарного ростка в костном мозге.

8.Редукция эритроцитарного ростка в костном мозге, индекс лейко:эритро более 10.

9.Наличие Ph-хромосомы в клеткам миело- и лимфопоэза.

10.В трепанобиоптате – гиперплазия гемопоэтических клеток с уменьшением жирового депо, наличие ретикулярного фиброза, гипермегакариоцитоз.

Критерии диагностики фазы акселерации ХМЛ:

1.Увеличение количества лейкоцитов, несмотря на проводимое лечение.

2.Лихорадка выше 38,5°С на протяжении недели без признаков инфекции.

3.Снижение массы тела более чем на 2 кг в течение 30 дней.

4.Снижение количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного уровня в течение 30 дней.

5.Прогрессирующая тромбоцитопения менее 100 Г/л.

6.Прогрессирующее снижение уровня гемоглобина ниже 90 г/л.

7.Прогрессирующее увеличение селезенки.

8.Увеличение количества бластов более 10% в периферической крови или костном мозге.

9.Увеличение количества базофилов более 20% в периферической крови.