
ровать рост микрометастазов. Результаты многочисленных исследований убедительно доказали, что применение эстрогенов у больных, излеченных от РТМ, не повышает риск прогрессирования опухоли. Заместительная гормональная терапия не только желательна, но и необходима, поскольку многие больные страдают от последствий овариэктомии: вазомоторных нарушений, атрофического вагинита, остеопороза и ишемической болезни сердца. Заместительную гормональную терапию обычно начинают через 3 года после окончания лечения, т.е. по завершении периода, в течение которого чаще всего и возникает прогрессирование.
Комбинированное лечение рака тела матки
Комбинированное лечение РТМ включает сочетанное применение хирургического и лучевого методов терапии, осуществляемых в различных вариантах: 1) хирургическое вмешательство + послеоперационное облуче- ние; 2) предоперационное облучение + последующая радикальная операция + послеоперационное облучение. Наиболее признанным вариантом комбинированного лечения рака эндометрия является метод с послеоперационным облучением. Послеоперационное облучение направлено на закрепление эффекта, достигнутого операцией, и предотвращение возможного развития местных рецидивов опухоли. Вопрос о послеоперационном облу- чении решается индивидуально, с учетом данных гистологического исследования операционного препарата. При высокодифференцированной аденокарциноме, отсутствии глубокого прорастания опухоли в миометрий и исключении метастазов в удаленных лимфатических узлах послеоперационное облучение не показано. Оно необходимо при локализации опухоли в нижних отделах матки и эндоцервиксе, низкодифференцированной структуре, глубокой инвазии опухоли в миометрий и наличии метастазов в лимфатических узлах малого таза. Дистанционное облучение проводят с таким расчетом, чтобы за курс лечения в зоне культи влагалища и параметральных отделов таза была создана доза порядка 40 Гр.
Лучевая терапия рака тела матки
Лучевая терапия, как самостоятельный метод лечения при раке эндометрия используется в следующих клинических ситуациях:
–местнораспространеные формы рака: переход опухоли на шейку матки, влагалище, параметральную клетчатку;
–локализованный рак эндометрия на фоне суб- и декомпенсированной соматической патологии, являющейся абсолютным противопоказанием для хирургического лечения;
549
–рак эндометрия с факторами неблагоприятного прогноза (низкодифференцированные опухоли с большой внутриорганной протяженностью),
–резектабельные формы опухоли с морфологически подтвержденной глубокой инвазией миометрия или с распространением на придатки, что существенно ухудшает прогноз заболевания.
Гормонотерапия рака тела матки
Большая часть эндометриальных карцином экспрессирует эстрогенные и прогестероновые рецепторы, от их уровня зависит модулирующий эффект прогестинов, антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы. Так, прогесте- рон-рецепторпозитивные опухоли в 50–70% реагируют на прогестинотерапию. К сожалению, в то же время, первичные опухоли эндометрия с высоким риском рецидива (низкая дифференцировка, неэндометриодные формы: серозно-папиллярный или светлоклеточный рак и др.) редко экспрессируют функциональные прогестероновые рецепторы; так же, как рецидивы и метастазы эндометриоидного рака с первоначально высокой и умеренной степенью дифференциации. Для преодоления первичной гормонорезистентности и повышения чувстивительности карциномы эндометрия к гестагенам подключают тамоксифен. Адьювантная гормонотерапия (АГТ) в комплексном лечении распространенного РТМулучшает отдаленные результаты и не сопровождается серьезными побочными эффектами. Стандартные схемы гормонотерапии: медроксипрогестерона капронат 200-600 мг. ежедневно, внутрь; медроксипрогестерона ацетат – 500-1000мг. внутрь или внутримышечно, еженедельно; гестонорона капронат – 200 мг. внутримышечно, еженедельно; мегестрол 160-320 мг. ежедневно; тамоксифен 10-20 му. внутрь, ежедневно в сочетании с гестагенами.
Химиотерапия рака тела матки
Эффективность химиотерапии при РТМ невелика, ПХТ в сочетании с облучением применяется в комплексном лечении распространенных форм РТМ, низкодифференцированных карциномах IIIА стадии, рецидивах и метастазах. Наиболее эффективны платиносодержащие схемы с доксорубицином, циклофосфамидом, паклитакселом, позволяющие добиться ремиссии у 36 – 76% больных.
Стандартные схемы лечения РТМ:
IА стадия (высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома) – пангистерэктомия;
IА стадия (низкодифференцированная аденокарцинома) операция + внутриполостная лучевая терапия;
550
IВ стадия (высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома) операция + внутриполостная лучевая терапия;
IВ стадия (низкодифференцированная аденокарцинома) операция + дистанционная или внутриполостная лучевая терапия;
IIА стадия (высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома) операция + дистанционная или внутриполостная лучевая терапия;
IС,IIВ,IIIАстадии,I-IIстадии (с опухолевыми эмболами в лимфатических щелях) операция + дистанционная и внутриполостная лучевая терапия;
IIIА,В,С стадии – операция с удалением большого сальника и комплексная химио-гормоно-лучевая терапия.
Результаты лечения
Оценка результатов лечения рака эндометрия свидетельствует о высокой эффективности при начальных стадиях комбинированной терапии, позволяющей достичь 5-летней выживаемости у 85–95% больных с I стадией заболевания, у 65–70%– со II стадией и лишь у 29% – с III стадией. Таким образом, комбинированный метод лечения может быть эффективно использован лишь у 70–75% больных раком эндометрия с так называемыми операбельными опухолями без соматических противопоказаний к хирургическому лечению.
Известными на сегодняшний день факторами прогноза выживаемости являются:
–стадия заболевания(выживаемость при I стадии – 82%, II – 65%, III – 44%, IY-15%;
–возраст (выживаемостьввозрастемоложе50лет–92%,старше70–61%);
–степень дифференцировки(выживаемость при высокодифференцированных опухолях – 92%, умереннодифференцированных – 86%, низкодифференцированных – 64%);
–глубина инвазии (выживаемость при глубине инвазии до 0,5см. – 88,5%, 0,5 –1,0см. – 82%, более 1см. – 66%);
–опухолевые эмболы в лимфатических щелях(выживаемость при нали- чии эмболов – 73,3%, без – 91%);
–распространение на перешеек или шейку матки(увеличивает риск диссеминации в 3 раза);
–метастазы в яичники;
–опухолевые клетки в смывах из брюшной полости;
–метастазы в регионарные лимфоузлы (ухудшают выживаемость в 1,5 – 2раза);
–размеры опухоли (выживаемость при опухолях менее 2 см. – 93-98%, более – 80-84%);
551
–содержание гормональных рецепторов(их отсутствие ухудшает прогноз в 2-3 ðàçà);
–индекс пролиферации и плоидность опухолевых клеток;
–содержание простагландинов Е.
Профилактика рака тела матки
Профилактические меры по предотвращению РТМ пока не получили должного распространения. Считается оправданным лечение бесплодия и синдрома поликистозных яичников; снижение избыточной массы тела и устранение нарушений углеводного обмена (в частности, с помощью антидиабетических бигуанидов, глитазонов и статинов); использование пероральных стероидных контрацептивов; наблюдение за женщинами, пользующимися заместительной гормонотерапией (ЗГТ) в менопаузе; наблюдение за больными раком молочной железы, длительно принимающими тамоксифен.
Обсуждается целесообразность применения с профилактической целью ингибиторов ароматазы, некоторых препаратов группы SERM, не оказывающих стимулирующеговлияниянаэндометрий,инестероидныхпротивовоспалительных средств, часть из которых способна подавлять активность ароматазы.
При формировании групп риска, наряду с ориентацией на определенные эндокринные стигматы, необходимо также иметь в виду, что при одинаковом избытке массы тела риск возникновения рака эндометрия ниже у тех женщин, которые ведут подвижный образ жизни, следят за поддержанием определенного уровня физической активности. Таким образом, существует достаточно обширный набор подходов к предупреждению рака эндометрия, базирующийся на современных представлениях о факторах риска и патогенезе заболевания, но на практике, к сожалению, реализующийся редко и, как правило, бессистемно.
552
ГЛАВА XXIII
РАК ЯИЧНИКОВ
Член.-корр. АМН Украины, профессор Думанский Ю. В.
Введение
В последние годы особое внимание уделяется организации онкологи- ческой помощи населению, направленной на раннюю диагностику и лече- ние злокачественных опухолей. В полной мере это относится и к раку яич- ников (РЯ). Связано это с тем, что злокачественные опухоли яичников являются одной из наиболее частых причин летальных исходов среди женщин с онкологическими заболеваниями. Сегодня, на стационарное лечение в 7085% случаев поступают больные с запущенными стадиями, что, естественно, отражается на отдаленных результатах лечения.
Следовательно, проблема своевременной диагностики и эффективной тактики лечения рака яичников остается в центре внимания онкологов.
Заболеваемость и эпидемиология рака яичников
Данные эпидемиологических исследований указывают на то, что злокаче- ственные опухоли яичников занимают по частоте 2 – 3 место в структуре забо- леваемости.Ракяичниковсоставляет4–6%средизлокачественныхопухолейу женщин и занимает 7 место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых слу- чаев РЯ, и более 100 тыс. женщин умирают от злокачественных опухолей яич- ников.ЕслиудельныйвесРЯвонкологическойзаболеваемостиженщинвовсех странах мира примерно одинаков, то показатели заболеваемости значительно варьируют. В северных странах Европы и Великобритании, а так же в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (12,5 и более на 100 тыс. женского населения). В Японии уровень заболеваемости от РЯ самый низкий в мире – 2,8 на 100 тыс. женщин.
В Украине в 1999-2004 годах этот показатель составлял 15,8 случаев на 100 тысяч женского населения. Причем, если в Севастополе было зарегистрировано 24,9 случая, в г. Киеве – 19,1, а в Запорожской области – 19,2, то в Ивано-Франковской всего – 12,2, а в Житомирской – 13,0 на 100 тысяч женщин. Приведенные данные подтверждают мнение о том, что женщины, проживающие в городской местности, болеют злокачественными опухолями яичников в два раза чаще, чем жительницы сельских районов.
Возрастной диапазон заболевших РЯ колеблется в рамках 40-60 лет и старше. Пик заболеваемости в Украине приходится на возраст 60-64 года, где этот показатель составляет 44,8 случая на 100 000 женского населения.
553
Смертность от РЯ прочно занимает первое место среди всех злокаче- ственных опухолей гениталий и составляет 10,5 случая на 100 000 населения. На протяжении первого года, после установления диагноза в Украине умирает почти 40% пациенток.
Приведенные данные говорят о том, что РЯ является одним из распространенных опухолевых процессов у женщин и относится к наиболее коварным и трудным локализациям рака для своевременной диагностики и выработки тактики лечения.
Одной из ведущих причин, предопределяющих подобное отношение к этому заболеванию, является сложный эмбриогенез яичников, которые на этапе своего развития формируются из всех трех зародышевых листков. В этой связи сам термин РЯ следует считать собирательным, т.к. он включа- ет все злокачественные новообразования этого органа.
Этиология опухолей яичников
Этиология возникновения опухолей яичников неизвестна, хотя немаловажную роль играют гормональные и генетические факторы. Беременность и роды снижают риск возникновения заболевания, в то время как бесплодие его повышает. Применение в течении одного года гормональных препаратов, стимулирующих овуляцию, повышает риск заболевания в 2 – 3 раза. Согласно «овуляторной»теории,риск развития рака яичников прямо пропорционален числу репараций покровного эпителия после овуляторных циклов в течение всей жизни женщины. Рак молочной железы в анамнезе повышает риск заболевания опухолями яичников в 2-4 раза. Сегодня существуют данные, свидетельствующие о несомненной роли в этиологии рака яичников генетических факторов.
Источником почти всех эпителиальных опухолей яичников считаются кисты, возникающие в результате отшнурования инвагинированного покровного мезотелия.Клеткивэтихкистахмогутдифференцироватьсявсторонукактрубного,таки эндоцервикального эпителия. Клетки герминогенных опухолей развиваются из зародышевыхклеток,астромальноклеточныеопухолияичников–измезенхималь- ных. Многие авторы, в течение длительного времени занимающиеся этим разделом онкологии, однозначно признаются в том, что в значительном числе наблюдений установить начало инвазивного роста не представляется возможным.
ХотясемейныеРЯдостаточноредки,ихмолекулярнаягенетикаизученазна- чительно лучше по сравнению со спонтанными опухолями. Эпидемиологические исследования позволили выявить, что около 10% случаев эпителиального РЯ обусловлены передаваемыми в поколениях генетическими изменениями.
Семейная форма РЯ наследуется аутосомно-доминантно, риск ее развития зависит от числа больных родственниц:
– если РЯ болели 2 родственницы 1степени родства (мать или сестры) – риск заболевания увеличивается на 50%;
554
–если РЯ болели 2 близкие родственницы 1 и 2 степени родства (мать, сестры, бабушка) – риск заболевания увеличивается в 3-10 ðàç;
–если РЯ болела 1 близкая родственница 1 степени родства (мать, сестра) – риск заболевания увеличивается в 3-4 ðàçà.
Выделяют 2 формы семейного рака яичников:
–РЯ в сочетании с раком молочной железы – 90-95% всех случав наследственного РЯ (brest-ovarian cancer syndrom);
–синдром неполипозного рака толстой кишки, ассоциированный с высокой частотой семейного рака толстой кишки и рака эндометрия (5-10% случаев) (Lynch syndrom II).
Большинство случаев наследственного рака яичников связано с повреждениями и мутациями гена BRCA-1.
Гистологический тип опухоли яичников является одним из ведущих прогностических факторов, влияющих на продолжительность жизни больных. В то же время, определение истинного гистогенеза опухоли, даже для опытных патоморфологов, подчас представляет значительные трудности. Наиболее часто используется гистологическая классификация опухолей яич- ников, которая разработана на основе предложений Всемирной федерации акушеровгинекологов в модификации ВОЗ.
Классификация и клинико-морфологическая характеристика опухолей яичников
Âсовременной классификации представлено такое разнообразие опухолей яичников по гистотипам, которое не встречается ни в каком другом органе: эпителиальные опухоли, опухоли стромы полового тяжа, липидноклеточные опухоли, герминогенные опухоли, гонадобластома, опухоли мягких тканей, неспецифичных для яичников, неклассифицированные опухоли, вторичные (метастатические) опухоли и опухолевидные процессы.
Наибольшую по составу и характеру поражения группу составляют эпителиальные опухоли. В эту группу входят серозные, муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные (мезонефроидные), смешанные эпителиальные, неклассифицируемые эпителиальные опухоли, опухоль Бреннера и недифференцированная карцинома.
Âгруппу опухолей стромы полового тяжа входят гранулезо-стромаль- ноклеточные опухоли, андробластомы, опухоли из клеток Сертоли -Лейди- га, гигандробластомы, неклассифицируемые опухоли стромы полового тяжа.
Герминогенные опухоли представлены дисгерминомой, эмбриональной карциномой,хорионэпителиомой, тератомой, полиэмбриомой.
Остальные истинные опухоли яичников встречаются значительно реже.
555

Морфологическая классификация опухолей яичников |
556 |

Клиническая классификация рака яичников |
В настоящее время для стадирования РЯ используется классификация |
посистемеТNМиклассификацияFIGO(FederationInternationaledeGynecologie |
et d’Obstetrique) |
Примечание: метастазы в капсулу печени классифицируют как Т3 ñòà- |
дия III; метастазы в паренхиму печени классифицируют как М1 стадия IV; |
позитивные цитологические находки в плевральной жидкости расценива- |
þòñÿ êàê Ì1 ( стадия IV). |
557

Необходимо отметить значительные трудности, возникающие при определении распространенности злокачественного процесса, особенно при так называемых «ранних» стадиях заболевания.
Данные литературы свидетельствуют о том, что даже у больных I-II стадиями РЯ, которые расцениваются клиницистами как «ранние стадии» при целенаправленном исследовании диагностируются метастазы в забрюшинные лимфатические узлы различных локализаций (Trimbos J.B., 2000). Поданным некоторых исследователей, частота поражения лимфатических узлов достигает почти 30%. Лапаротомия, по мнению многих авторов, является наиболее точным методом определении стадии рака яичников. Из 100% больных I-II стадиями РЯ у 28 % с предполагаемой I стадией и у 43% с предполагаемой второй – устанавливаются более поздние стадии процесса.
Сложность обнаружения метастазов в забрюшинные лимфатические узлы объясняется тем, что забрюшинно, только в парааортальной зоне, насчитывается от 80 до 120 лимфатических узлов и, практически каждый из них может бытьпораженмикрометастазами.Пораженныеопухольюлимфатическиеузлы могут иметь обычные размеры, плотно-эластическую консистенцию, быть свободно или относительно смещаемыми. Поэтому у больных РЯ с ранними стадиями заболевания, которым была проведена операция в полном объеме, отмечается достаточно высокий процент рецидивов – 23%.
Клиническая классификация по системе ТNМ практически соответствует классификации FIGO за исключением того, что здесь выделяют такие категории как Тõ è Ò0, в остальных случаях они идентичны.
Состояние регионарных лимфатических узлов в классификации ТNМ определяется следующими параметрами: Nõ- недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов; N0- нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов и N1- есть метастазы в регионарных лимфатических узлах.
Прогностические факторы
Определение прогностических факторов играет важную роль в выработке тактики адекватного лечения больной, последующего наблюдения и диспансеризации. К клинико-морфологическим прогностическим факторам
558