Суточное мониторирование ад

Клиническое АД является основным методом определения величины АД и стратификации риска, но СМАД имеет ряд определенных достоинств:

• дает информацию об АД в течение "повседневной" дневной активности и в ночные часы;

• позволяет уточнить прогноз ССО;

• более тесно связано с изменениями в органах мишенях исходно и с наблюдаемой динамикой в процессе лечения;

• более точно оценивает антигипертензивный эффект терапии, т. к. позволяет уменьшить эффект "белого халата" и плацебо.

СМАД предоставляет важную информацию о состоянии механизмов сердечно-сосудистой регуляции, в частности, позволяет определять суточный ритм АД, ночную гипотензию и гипертензию, динамику АД во времени и равномерность антигипер-тензивного эффекта препаратов.

Ситуации, в которых выполнение СМАД наиболее целесообразно:

• повышенная лабильность АД при повторных измерениях, визитах или по данным СКАД;

• высокие значения клинического АД у пациентов с малым числом ФР и отсутствием характерных для АГ изменений органов-мишеней;

• нормальные значения клинического АД у пациентов с большим числом ФР и/или наличием характерных для АГ изменений органов-мишеней;

• большие отличия в величине АД на приеме и по данным СКАД;

• резистентность к АГТ;

• эпизоды гипотензии, особенно у пожилых пациентов и больных СД;

• АГ у беременных и подозрение на преэклампсию.

Для СМАД могут быть рекомендованы только аппараты, успешно прошедшие строгие клинические испытания по международным протоколам для подтверждения точности измерений. При интерпретации данных СМАД основное внимание должно быть уделено средним значениям АД за день, ночь и сутки (и их соотношениям). Остальные показатели представляют несомненный интерес, но требуют дальнейшего накопления доказательной базы.

Генетический анализ у больных аг

У больных АГ часто прослеживается отягощенный семейный анамнез по ССЗ, что служит основанием предполагать ее наследственный характер. В клинической практике важно обнаружить или исключить редкие, моногенные формы наследственной АГ. К ним относятся, в частности, синдром Лиддля, патология амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов, синдром кажущейся избыточности минералокортикоидной активности и гипераль-достеронизм, корригируемый глюкокортикоидами. Генетическое исследование и обнаружение мутантного гена позволяет в таких случаях выявить причину АГ и иногда провести патогенетическую терапию.

Осложнения

К числу наиболее значимых осложнений ГБ относятся:

- гипертонические кризы;

- нарушения мозгового кровообращения (геморрагические или ишемические инсульты);

- ИМ;

- нефросклероз (первично сморщенная почка);

- сердечная недостаточность;

- расслаивающая аневризма аорты и др.

Гипертонический криз

Гипертонический криз (ГК) — это внезапное повышение АД, нередко сопровождающееся значительным ухудшением церебрального, коронарного, почечного кровообращения, что существенно повышает риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений.

ГК могут развиваться на любой стадии заболевания. Они возникают под действием известных неблагоприятных факторов, описанных выше, например в результате выраженного психоэмоционального напряжения, алкогольных эксцессов, неадекватного лечения АГ, прекращения приема антигипертензивных лекарственных препаратов, избыточного потребления соли, влияния метеорологических факторов и т.д. В основе гипертонического криза лежит не только необычно высокий подъем АД, но и срыв местной саморегуляции мозгового, коронарного или почечного кровообращения с развитием гипоперфузии или гиперперфузии органов-мишеней, нарушением проницаемости сосудистой стенки, кровоизлияниями и отеком ткани органа и снижением его функции.

Согласно рекомендациям ВОЗ/МОГ ГК диагностируется при повышении диастолического АД > 120 мм рт. ст. В то же время клиническая практика показывает, что симптоматика криза и острые нарушения функции органов-мишеней могут развиваться и при менее значительном повышении АД.

Общепринятой классификации ГК не существует. В последние годы наметилась тенденция делить все случаи ГК на две группы:

• неосложненный гипертонический криз;

• осложненный гипертонический криз.

Неосложненный гипертонический криз

Неосложненный ГК чаще возникает на ранних стадиях заболевания (ГБ I–II стадии) и, несмотря на внезапное и часто значительное повышение АД, характеризуется отсутствием сколько-нибудь выраженного поражения органов-мишеней, например острой гипертонической энцефалопатии или ишемии миокарда. В клинической картине таких кризов преобладают вегетативные расстройства, в частности признаки симпатикотонии, а также симптомы, связанные собственно с внезапным повышением АД. В отечественной литературе такие кризы нередко обозначались как “симпато-адреналовые кризы”, “гипертонические кризы I типа” (по классификации А.Л. Мясникова и Н.А. Ратнер, 1968) или “гиперкинетические кризы” (А.П. Голиков с соавт., 1976). Они связаны, в основном, со значительной активацией САС и выбросом в кровь катехоламинов, преимущественно адреналина. Неосложненные кризы обычно развиваются очень бурно, но относительно непродолжительны (не более 2–3 ч) и довольно легко купируются антигипертензивными средствами.

В клинической картине, помимо повышения АД, преобладают возбуждение, беспокойство, страх, тахикардия, одышка. Весьма характерно чувство “внутренней дрожи”, холодный пот, “гусиная” кожа, тремор рук, гиперемия лица. Возможен небольшой субфебрилитет.

Лечение необходимо начинать немедленно, скорость снижения АД не должна превышать 25% за первые 2 часа, с последующим достижением целевого АД в течение нескольких часов (не более 24-48 часов) от начала терапии. Используют препараты с относительно быстрым и коротким действием перорально либо сублингвально: нифедипин, каптоприл, клонидин, пропранолол, празозин. Лечение больного с неосложненный ГК может осуществляться амбулаторно. При впервые выявленном неосложненном ГК у больных с неясным генезом АГ, при некупирующемся ГК, при частых повторных кризах показана госпитализация в кардиологическое или терапевтическое отделения стационара.

Осложненный гипертонический криз

Осложненный ГК, как правило, развивается в поздние стадии болезни (ГБ II–III стадии) и характеризуется, помимо значительного повышения АД, развитием гипертонической энцефалопатии или других сердечно-сосудистых осложнений.

Осложненный ГК диагностируется в тех случаях, когда на фоне внезапного повышения АД развиваются следующие патологические состояния:

• гипертоническая энцефалопатия;

• геморрагический или ишемический инсульт;

• субарахноидальное кровоизлияние;

• отек мозга;

• расслаивающая аневризма аорты;

• острая левожелудочковая недостаточность (отек легких);

• инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия;

• эклампсия;

• острая почечная недостаточность;

• гематурия;

• тяжелая ретинопатия.

Чаще встречаются ГК, осложненные гипертонической энцефалопией. Они соответствуют кризам, традиционно обозначаемым в отечественной литературе как “гипертонические кризы II типа” (по А.Л. Мясникову и Н.А. Ратнер) или “гипокинетические кризы” (А.П. Голиков с соавт.).

Осложненные кризы обычно развиваются постепенно, симптоматика сохраняется в течение нескольких дней (даже после снижения АД). В клинической картине преобладают интенсивные головные боли, головокружение, тошнота и рвота, нарушения сознания (заторможенность, оглушенность, потеря сознания и др.). Нередко к общемозговым симптомам присоединяются признаки очаговой неврологической симптоматики: слабость и гипостезия в конечностях, онемение губ и языка, нарушение речи и т.п. Нередко отмечается брадикардия. В тяжелых случаях к этим симптомам присоединяются признаки левожелудочковой недостаточности, нестабильной стенокардии или других сосудистых осложнений, перечисленных выше.

Исследование глазного дна, как правило, выявляет признаки тяжелой гипертонической ретинопатии II–III степени (отек сетчатки, “хлопьевидные” экссудаты, отек диска зрительного нерва и др.). Повторные гипертонические кризы у больного ГБ часто свидетельствует о неадекватности проводимой антигипертензивной терапии.

Лечение пациентов с осложненным ГК проводится в отделении неотложной кардиологии или палате интенсивной терапии кардиологического или терапевтического отделения. АД следует снижать постепенно, во избежание ухудшения кровоснабжения головного мозга, сердца и почек, как правило, не более чем на 25% за первые 1-2 часа. Наиболее быстрое снижение АД необходимо при расслаивающей аневризме аорты (на 25% от исходного за 5-10 минут; оптимальное время достижения целевого уровня САД 100-ПО мм рт.ст. составляет не более 20 минут), а также при выраженной острой левожелудочковой недостаточности (отек легких).

Используются следующие парентеральные препараты для лечения ГК:

• Вазодилататоры:

  • эналаприлат (предпочтителен при острой недостаточности ЛЖ);

  • нитроглицерин (предпочтителен при ОКС и острой недостаточности ЛЖ);

  • нитропруссид натрия (является препаратом выбора при гипертонической энцефалопатии, однако следует иметь ввиду, что он может повышать внутричерепное давление).

• β-АБ (пропранолол, эсмолол предпочтительны при расслаивающей аневризме аорты и ОКС);

• Антиадренергические средства (фентоламин при подозрении на феохромоцитому);

• Диуретики (фуросемид при острой недостаточности ЛЖ);

• Нейролептики (дроперидол);

• Ганглиоблокаторы (пентамин).

Синдром злокачественной гипертензии

Злокачественная АГ — это синдром, характеризующийся значительным повышением АД, быстрым прогрессированием органических изменений в органах-мишенях (сердце, головной мозг, почки, аорта) и рефрактерностью к антигипертензивной терапии. Синдром злокачественной АГ развивается примерно у 0,5–1,0% больных эссенциальной АГ, чаще у мужчин в возрасте 40–50 лет. Патогенез синдрома злокачественной АГ остается неясным. Предполагают, что в основе его возникновения лежит быстро прогрессирующий некротизирующий артериолит в органах-мишенях, который проявляется значительным и стойким повышением АД и развитием артериолонекроза вследствие усиленного пропитывания сосудистой стенки белками плазмы. В результате ухудшается кровоснабжение почек, головного мозга, сердца и быстро снижается их функция. 

Непосредственной причиной развития синдрома злокачественной АГ является, вероятно, выраженная активация почечно-надпочечниковой РААС, развивающаяся на фоне артериолонефросклероза (первично сморщенной почки). В крови больных с синдромом злокачественной АГ обычно обнаруживают повышенную концентрацию альдостерона.

Диагноз синдрома злокачественной АГ ставится на основании следующих клинических признаков:

1. Стойкое и неподдающееся медикаментозной коррекции повышение диастолического АД выше 130–140 мм рт. ст.

2. Признаки выраженной энцефалопатии с интенсивными головными болями, головокружением, тошнотой, рвотой и другими общемозговыми симптомами.

3. Признаки гипертонической ретинопатии III–IV степени.

4. Выраженная эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ, систолическая и диастолическая дисфункция ЛЖ и клинические признаки левожелудочковой или бивентрикулярной недостаточности.

5. Клинические и лабораторные признаки ХПН.

Клиническая картина других осложнений ГБ описана в соответствующих главах руководства.

Лечение артериальной гипертензии

Основной целью лечения больных АГ является максимальное снижение риска развития осложнений АГ и смертности больных. Это достигается путем длительной пожизненной терапии, направленной на:

- снижение АД до оптимальных значений;

- защиту органов-мишеней и предупреждение их дальнейшее повреждение;

- активное воздействие на неблагоприятные факторы риска.

Общие принципы ведения больных ГБ с учетом стратификации степени риска.

Немедикаментозное лечение:

Немедикаментозное лечение направлено на устранение или уменьшение действия многих модифицируемых факторов риска, способствующих прогрессированию заболевания и развития осложнений. Прграмма немедикаментозного лечения больных ГБ должна включать:

- уменьшение избыточной массы тела;

- коррекция гиперлипидемии;

- ограничение потребления поваренной соли;

- диета с богатым содержанием ионов калия и магния;

- отказ от курения;

- увеличение физической активности.

Медикаментозное лечение.

Медикаментозная терапия назначается больным ГБ с учетом стадии заболевания, уровня АД, наличия факторов риска и сопутствующих заболеваний, а также поражения органов-мишеней. Определяющим критерием для назначения медикаментозной терапии является принадлежность больных к определенной группе риска развития осложнений АГ.

Основные принципы медикаментозной терапии больных ГБ:

1. Начинать медикаментозное лечение следует с минимальных доз любого класса антигипертензивных препаратов, постепенно увеличивая дозу до достижения хорошего терапевтического эффекта.

2. Выбор лекарственного средства должен быть патофизиологически обоснован; антигипертензивный препарат должен обеспечивать стабильный эффект в течение суток и хорошо переноситься больным.

3. Наиболее целесообразно использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приеме. Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное антигипертензивное действие с более интенсивной защитой органов-мишеней, а также значительно удобнее для пациентов.

4. При малой эффективности монотерапии целесообразно использование оптимальных сочетаний препаратов для достижения максимального антигипертензивного действия и минимальных побочных эффектов.

5. Следует ориентировать больного на длительный (практически пожизненный) прием лекарственных средств с целью поддержания оптимального уровня АД и предотвращения осложнений АГ.

В настоящее время в клинической практике используется большое количество антигипертензивных лекарственных средств. Они могут быть условно разделены на несколько групп:

Все антигипертензивные препараты, используемые в настоящее время в клинической практике разделены на несколько групп:

1. β-адреноблокаторы.

2. Диуретики (сальуретики).

3. Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция).

4. Ингибиторы АПФ.

5. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

6. Прямые вазодилататоры.

7. α-адреноблокаторы.

8.  α₂-агонисты центрального действия и другие.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) являются конкурентными антагонистами медиаторов симпатической нервной системы по отношению к бета-рецепторам, предотвращая многие нежелательные эффекты последних, в частности, чрезмерную активацию симпато-адреналоваой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Несмотря на общую для всех БАБ способность блокировать β-адренорецепторы, у этих препаратов имеются отличия (кардиоселективность, внутренняя симпатомиметическая активность, растворимость в жирах), что позволяет выбрать оптимальный препарат в конкретной ситуации.

Кардиоселективность — это способность избирательно блокировать b₁-адренорецепторы, не оказывая влияния на функцию b₂-адренорецепторов. Блокада β1-адренорецепторов миокарда вызывает отрицательное хроно-, батмо-, ино—и дромотропное действие. Неселективные b-адреноблокаторы препятствуют взаимодействию с адреналином и норадреналином как b₁-, так и b₂-адренорецепторов.

В связи с этим при лечении неселективными β -адреноблокаторами нередко могут выявляться нежелательные побочные эффекты. Кардиоселективность — дозозависимое свойство. При применении малых доз b-адреноблокаторов кардиоселективность сохраняется, тогда как при использовании высоких доз этих препаратов их селективность может уменьшаться или исчезать совсем.

Кардиоселективные препараты можно, хотя и с известной осторожностью, применять у больных с сопутствующими обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом, нарушениями периферического кровообращения.

Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) — это способность некоторых b-адреноблокаторов не только блокировать взаимодействие b-адренорецепторов с норадреналином и адреналином, но и частично стимулировать b-адренорецепторы. Препараты с ВСА не вызывают столь резкого уменьшения ЧСС и сократимости миокарда в покое, и их отрицательные хронотропный и инотропный эффекты проявляются почти исключительно при физической и эмоциональной нагрузке.

Таким образом, b-адреноблокаторы с ВСА целесообразно использовать в тех случаях, когда не требуется значительного снижения ЧСС, АД и сократительной способности миокарда (по крайней мере, в покое).

Некоторые современные b-адреноблокаторы обладают вазодилатирующими свойствами. механизмы:

• за счет наличия внутренней симпатомиметической активности в отношении b₂-адренорецепторов (пиндолол и др.);

• за счет дополнительной блокады a-адренорецепторов (лабеталол, карведилол и др.);

• за счет прямого сосудорасширяющего эффекта препаратов.

b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами целесообразно использовать у больных АГ с высокими цифрами АД и у пациентов с исходно высоким тонусом гладкой мускулатуры.

Растворимость в жирах. Различают липофильные и гидрофильные b-адреноблокаторы.

Липофильные (жирорастворимые) b-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол, окспренолол, тимолол, карведилол и др.) почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Липофильные b-адреноблокаторы хорошо метаболизируются в печени и в основном выделяются с желчью. Они имеют сравнительно короткий период полувыведения (около 3–5 ч) и назначаются в связи с этим не реже 2–3 раз в сутки. При ухудшении функции печени нарушается выведение препарата из организма, что требует снижения суточной дозы препарата и тщательного контроля за функциональным состоянием печени и концентрацией b-адреноблокаторов в крови.

Гидрофильные (водорастворимые) b-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол) сравнительно хуже всасываются в желудочно-кишечном тракте и незначительно метаболизируюся в печени, не проникают через гематоэнцефалический барьер. Они экскретируются почками и выделяются с мочой в виде метаболитов или в неизмененном виде. При снижении функции почек нарушается экскреция b-адреноблокаторов с мочой, что также требует снижения суточной дозы препарата. Период полувыведения гидрофильных b-адреноблокаторов чаще всего достигает 6–12 ч или больше, что дает возможность принимать препараты 1–2 раза в сутки. Их целесообразно назначать больным с поражением печени, а также пациентам с психическими нарушениями.

Механизмы антигипертензивного действия:

Антигипертензивное действие β-адреноблокаторов обусловлено, главным образом, тремя основными механизмами:

• устранением симпатических влияний на сердце, что проявляется уменьшением ЧСС и МО (блокада β₁-адренорецепторов кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца);

• блокадой β₁-адренорецепторов клеток ЮГА почек и подавлением секреции ренина и активности РААС;

• восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты и синокаротидной зоны. А также

• снижением общего периферического сопротивления, при приеме кардиоселективных β₁-адреноблокаторов, которые не нарушают функционирование β₂-адренорецепторов сосудов, естественная катехоламиновая стимуляция вызывает расширение артериол.

.    β-адреноблокаторы с ВСА, наряду с блокадой β₁-адренорецепторов, дополнительно стимулируют β₂-адренорецепторы, способствуя активному уменьшению тонуса резистивных сосудов.

.    β-адреноблокаторы 3-го поколения обеспечивают отчетливый вазодилатирующий эффект и снижение АД за счет дополнительной блокады α-адренорецепторов (карведилол, лабетолол) или восстановления синтеза NО (небивaлол).

Показания.

1. АГ гиперкинетического и эукинетического типов (синусовая тахикардия, высокий СИ и другие признаки).

2. Гиперрениновый вариант АГ.

3. Сочетание АГ с ИБС (стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия, постинфарктный кардиосклероз).

4. Сочетание АГ с тахиаритмиями.

5. Сочетание АГ с экстрасистолией и высоким риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти.

Дополнительными показаниями к применению β-адреноблокаторов при эссенциальной АГ являются перечисленные ниже сопутствующие заболевания:

• гипертиреоз;

• глаукома;

• алкогольная и наркоманическая абстиненция;

• мигрень;

• пролабирование митрального клапана;

• гипертрофическая кардиомиопатия и субаортальный стеноз и др.

Противопоказания

- обструктивные заболевания легких (возможный бронхоспазм);

- беременность (возможность возникновения брадикардии и гипоксемии плода);

- обструктивные заболевания сосудов;

- АВ-блокада II–III степени;

- синдром слабости синусового узла;

- синусовая брадикардия;

- острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок);

- тяжелая хроническая сердечная недостаточность;

- сахарный диабет I типа;

- дислипидемия (для некардиоселективных b-адреноблокаторов без ВСА);

- заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно)*;

- психическая депрессия (особенно — пропранолол и другие жирорастворимые препараты и β-адреноблокаторы с ВСА);

- спортсмены и физически активные пациенты*.

Последние 4 противопоказания не являются абсолютными и допускают осторожное применение некоторых современных β-адреноблокаторов.

Выбор БАБ зависит от конкретной клинической ситуации и индивидуальной переносимости препарата.

Таблица 6. Суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики β-адреноблокаторов, используемых для лечения больных ГБ

Назва- ние		Фирменное название	Дозы, мг в сутки			Кратность		Наличие ВСА	Растворимость
			Начал.	Подд.
Неселективные b-адреноблокаторы
Пропранолол	Анаприлин Индерал Обзидан		20–80	80–320			3–4		Ж
Кардиоселективные b-адреноблокаторы
Атенолол	Тенормин Тенолол		25	50–100	1				В
Метопролол	Беталок Спесикор		50	50–200	2–3				Ж
Ацебутолол	Сектраль		100	100–400	2			Имеется
Талинолол	Корданум		100–150	150–300	1–2				Ж
Бетаксолол	Локрен		10	20–30	1				Ж
b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами
Лабетолол	Трандейт		100–200	400–800	2			Имеется	Ж
Карведилол	Дилатренд		12,5	25–50	2
Небиволол	Небилет		2,5–5	5 22	1

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) — это группа неоднородных органических соединений, основным свойством которых является частичное ограничение поступления ионов Са²⁺ в клетку через медленные кальциевые каналы. Эти лекарственные средства лишь увеличивают длительность раскрытия кальциевых каналов. Тем не менее, за ними закрепились исторически сложившиеся названия “блокаторы” или “антагонисты” кальциевых каналов (А. Flekenstein, 1971).

Согласно современной классификации (1996г.,.Nаuler) все антагонисты кальция делятся на 3 группы..

1. Производные дигидропиридинов (нифедипин и др.) отличаются более выраженным вазодилатирующим эффектом и значительно меньше влияют на сократимость миокарда и проводящую систему сердца.

2. Производные бензотиазепинов (дилтиазем). почти одинаково влияют как на сосудистый тонус (вазодилатация), так и на сократимость миокарда, автоматизм СА-узла и АВ-проводимость.

3. Производные фенилалкиламинов (верапамил) прежде всего, снижают автоматизм СА-узла и проводимость по АВ-соединению, одновременно уменьшая сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект) и потребление им кислорода.

Механизмы антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов.

1. Снижение тонуса артериол и уменьшение ОПСС (основной вазодилатирующий эффект).

2. Мягкий натрийуретический эффект (уменьшение реабсорбции Nа⁺ в почечных канальцах), развивающийся в результате снижения чувствительности рецепторов надпочечников к ангиотензину II и уменьшения образования альдостерона.

3. Некоторое увеличение почечного кровотока за счет преимущественного расширения приносящих артериол почечных клубочков.

4. Уменьшение чувствительности мышечных клеток, в которых снижается концентрация ионов Са²⁺, к воздействию различных трофических факторов, приводящих к развитию гипертрофии миокарда и гладкомышечных клеток артерий (L. Hansson, 1995).

5. Уменьшение агрегации тромбоцитов и продукции тромбоксана, что также усиливает вазодилатирующий эффект.

6. Снижение под действием верапамила и дилтиазема потребления миокардом кислорода за счет отрицательного инотропного действия этих препаратов.

Показания. Данная группа имеет преимущества перед другими антигипертензивными препаратами:

• не оказывают отрицательного влияния на липидный обмен;

• не изменяют электролитный баланс;

• не увеличивают толерантность к углеводам;

• не ухудшают бронхиальную проходимость;

• не ухудшают периферическое кровообращение и могут использоваться у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей;

• не повышают содержание в крови мочевой кислоты.

Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при эссенциальной АГ показано при следующих клинических ситуациях. 1.    Сочетание АГ с ИБС (стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия). 2.    АГ у пожилых (при наличии гипокинетического типа кровообращения или низкорениновой форме АГ); в этих случаях показано применение нифедипина и ругих дигидропиридинов.

3.    АГ у больных молодого и среднего возраста (при наличии гиперкинетического синдрома и нормо- или гиперрениновой форме АГ); в этих случаях больше показано применение верапамила и дилтиазема. 4.    Сочетание АГ с цереброваскулярной недостаточностью.

5.    Сочетание АГ с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

6.    Сочетание АГ с гиперлипидемиями.

7.    Сочетание АГ с сахарным диабетом, в том числе с диабетической нефропатией. 8.    Сочетание АГ с заболеваниями почек, в том числе с нефроангиосклерозом и ХПН.

9.    Сочетание АГ с некоторыми нарушениями сердечного ритма (верапамил и дилтиазем).

Противопоказания. Применение производных дигидропиридинов противопоказано в следующих случаях:

• стеноз устья аорты;

• гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП);

• нестабильная стенокардия;

• острый инфаркт миокарда;

• тяжелая хроническая сердечная недостаточность (NYHA III–IV).

Производные бензодиазепинов (дилтиазем и др.) и фенилалкиламина (верапамил) противопоказаны при следующих заболеваниях и синдромах:

• АВ-блокада II–III степени;

• синусовая брадикардия;

• синдром слабости синусового узла (СССУ);

• хроническая сердечная недостаточность (NYHA III–IV);

• мерцательная аритмия у больных с дополнительными путями проведения;

• острый мозговой инсульт;

• беременность (кроме амлодипина и верапамила).

Рекомендуется отдавать предпочтение дигидропиридинам второго и третьего поколений (амлодипин, фелодипин, лацидипин и др.) или назначать ретардные формы верапамила и дилтиазема. Эти препараты отличаются относительно медленным нарастанием концентрации в плазме крови, более длительным блокированием кальциевых каналов и, соответственно, меньшей рефлекторной активацией САС и лучшей переносимостью больными. Короткодействующие формы нифедипина целесообразно использовать для купирования гипертонических кризов.

В табл. представлены дозы и кратность приема блокаторов медленных кальциевых каналов, применяемых для лечения больных эссенциальной АГ.

Таблица 7. Дозы и кратность приема фармакокинетика основных блокаторов медленных кальциевых каналов

Название	Фирменное название	Суточные дозы, мг\ сут.	Кратность приема в сут.	Экскреция
Нифедипин	Коринфар Кордафен Кордипин Кордафлекс Адалат	10–40	3	Почки
Нифедипин XL (пролонгирован ные формы)	Адалат-ретард Адалат SL Нифедипин SS Нифедипин GITS Прокардиа XL	40–80	1	Почки
Амлодипин	Норваск	5–10	1	Почки
Дилтиазем	Дилзем Кардил	180–360	3	65% — ЖКТ 35% — Почки
Дилтиазем (пролонгирован ные формы)	Алтиазем РР	180–360	2
	Кардил-ретард	240	1–2
	Дилрен	300	1
Верапамил	Изоптин Финоптин	240–360	3	70%-Почки; 15%-ЖКТ
Верапамил (пролонгирован ные формы)	Финоптин-ретард	240–360	1–2
	Изоптин SR	240–480	1–2

Побочные эффекты

1. Головокружение, головная боль, “приливы”, гиперемия кожи, внезапное покраснение лица чаще встречаются при лечении производными нифедипина. Они обусловлены преимущественно выраженной местной периферической вазодилатацией.

2. Синусовая тахикардия, как правило, возникает при лечении короткодействующим нифедипином и несколько реже — дилтиаземом.

3. Синусовая брадикардия развивается при лечении верапамилом (реже дилтиаземом).

4. Нарушения АВ-проводимости характерны для лечения верапамилом и в меньшей степени дилтиаземом.

5. от голеней и стоп, обусловленные  некоординированной вазодилатацией, нарушением местного кровообращения и увеличением проницаемости сосудистой стенки.

6. На фоне длительного лечения верапамилом у 1/3 больных развиваются запоры, связанные со снижением тонуса гладкой мускулатуры кишечника.

7. Назначение верапамила и дилтиазема у больных с признаками сердечной недостаточности может усугублять нарушение сократимости миокарда.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ — большая группа лекарственных средств, основными свойствами которых являются:

• ингибирование превращения неактивного АI в активное соединение АII, что обеспечивает уменьшение активности как почечно-надпочечниковой (гуморальной) РААС, так и тканевых РАС;

• уменьшение скорости разрушения брадикинина.

Механизмы антигипертензивного действия:

• системная вазодилатация артериол (уменьшение постнагрузки) и вен (уменьшение преднагрузки);

• снижение альдостеронзависимой реабсорбции Nа⁺ и воды в дистальных канальцах почек;

• снижение ангиотензинзависимой реабсорбции Nа⁺ в проксимальных канальцах почек;

• уменьшение активности САС;

• замедление прогрессирования и обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудистой стенки;

• увеличение синтеза эндотелием оксида азота (NО), влияющего на коронарный, церебральный и почечный кровоток.

Эти механизмы обеспечивают не только снижение повышенного АД у больных ГБ, но и способствуют эффективной защите органов-мишеней, уменьшению числа осложнений АГ и смертности больных.

Показания. Лечение ингибиторами АПФ показано у большинства больных ГБ независимо от стадии болезни, наличия факторов риска и сопутствующих заболеваний. Наиболее общими показаниями для преимущественного использования именно этих лекарственных средств в качестве монотерапии являются:

1. Сочетание АГ с клиническими признаками сердечной недостаточности.

2.Сочетание АГ с объективными инструментальными признаками левожелудочковой дисфункции (независимо от клинических проявлений).

3. Сочетание АГ с ИБС, в том числе с постинфарктным кардиосклерозом.

4. Сочетание АГ с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

5. Сочетание АГ с дислипидемией.

6. Сочетание АГ и сахарного диабета, в том числе с диабетической нефропатией.

7. Сочетание АГ с сопутствующими поражениями периферических сосудов.

Характерно, что ингибиторы АПФ оказываются эффективными не только при высокорениновой, но и при низкорениновой форме АГ. Ингибиторы АПФ эффективно предупреждают повреждение почек при АГ, приводя к преимущественному расслаблению выносящей артерии почечных клубочков и способствуя тем самым снижению клубочковой гипертензии и гиперперфузии, что может быть использовано при лечении больных с нефроангиосклерозом и диабетической нефропатией.

Методика лечения. При назначении ингибиторов АПФ больным эссенциальной АГ придерживаются следующих принципов:

1. Не менее чем за 24 ч до начала лечения ингибиторами АПФ отменяют диуретики.

2. Лечение начинают с минимальных суточных доз ингибиторов АПФ, постепенно повышая их с интервалом в 1,5–2 недели до достижения желаемого эффекта.

3. Не следует быстро наращивать дозу ингибиторов АПФ, так как со временем их антигипертензивное действие, как правило, нарастает, даже при применении малых доз препаратов.

4. Целесообразно применять ингибиторы АПФ с более длительным действием, т.к. резкие колебания АД в течение суток сопровождаются более частым развитием осложнений АГ и поражением органов-мишеней.

5. При почечной недостаточности начальная доза препарата должна быть уменьшена в 2 раза. Исключение составляет фозиноприл, который элиминируется главным образом в печени.

6. Для контроля за гемодинамическими эффектами ингибиторов АПФ желательно использовать методику суточного мониторирования АД.

Побочные эффекты. Ингибиторы АПФ в большинстве случаев достаточно хорошо переносятся больными. Тем не менее всегда следует помнить о возможных побочных эффектах, которые подробно были изложены в главе 2. Напомним, что при приеме ингибиторов АПФ наиболее часто могут развиваться следующие побочные явления:

• артериальная гипотензия;

• гиперкалиемия;

• ангионевротический отек гортани;

• ухудшение функции почек при исходной ХПН;

• сухой кашель.

Противопоказания. Применение ингибиторов АПФ противопоказано при следующих состояниях:

• индивидуальная непереносимость препаратов;

• беременность;

• двусторонний или выраженный односторонний стеноз почечной артерии;

• выраженное снижение функции почек;

• стеноз устья аорты;

Таблица 8. Суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики ингибиторов АПФ, используемых для лечения больных эссенциальной АГ

Название	Фирменное название	Дозы, мг в сутки		Кратн. приема в сутки	Почечная экскреция, %
		Началь ные	Последу ющие
Каптоприл	Капотен, каптоприл	25–37,5	50–100	2–3	95
Эналаприл	Эналаприл Энап Энам Ренитек	5	10–40	1–2	88
Рамиприл	Тритаце	2,5	2,5–10	1	85
Лизиноприл	Привинил Даприл Лизир Синоприл	5–10	10–40	1	70
Периндоприл	Престариум	2	4–8	1
Фозиноприл	Моноприл	10	10–40	1	50

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II)

Блокаторы рецепторов ангиотензина II — одна из новых групп антигипертензивных средств, модулирующих функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.

Механизм антигипертензивного действия БРА связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенно – со стимуляцией АТ₂-рецепторов.

БРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить наличие также и центральных механизмов антигипертензивного действия БРА.

Эти механизмы обеспечивают основные эффекты БРА, которые имеют много общего с эффектами ИАПФ.

Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное действие и органопротективные эффекты, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина.

В то же время между ними есть и отличия от ИАПФ – влияние на рецепторы АТ II и отсутствие влияния на брадикининовую систему.

По химической структуре БРА можно разделить на четыре группы:

   1) бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан;

   2) небифениловые производные тетразола: телмисартан;

   3) небифениловые нететразолы: эпросартан;

   4) негетероциклические соединения: валсартан. Фармакодинамические эффекты БРА заключаются в системной вазодилатации, снижении общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), натрийуретическом эффекте, антипролиферативном действии и органопротективном эффекте.  

Показания для применения

В Европейских рекомендациях по профилактике и лечению АГ указано, что БРА в качестве антигипертензивных средств наиболее показаны больным АГ в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ, ДН при СД типа 2, диабетической микроальбуминурии (МАУ), протеинурией, ГЛЖ, а также у больных с кашлем, возникшим при лечении ИАПФ.   

Побочные эффекты и противопоказания

Класс БРА обладает хорошим профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспепсические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13–15% больных. Побочные эффекты в большинстве случаев нетяжелые и требуют отмены препарата в среднем (по результатам крупных многоцентровых исследований) лишь у 2,3% больных. Сухой кашель при применении БРА возникает только у 0,5–0,8% больных. Синдром отмены не отмечен.    Противопоказаниями к назначению БРА являются индивидуальная гиперчувствительность к ним, беременность и грудное вскармливание, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий (ПА) (стеноз артерии единственной функционирующей почки), детский возраст.   

Таблица 9. Суточные дозы, кратность приема и некоторые характеристики ингибиторов БРА, используемых для лечения больных эссенциальной АГ

Препарат	Фирменное название	Дозировка в таблетке (мг)	Суточная доза (мг)/ кратность приема
Лозартан	Лозап, Козаар, Лориста, Вазотенз, Презартан	12,5; 50	50–100/1
Валсартан	Диован	80; 160	80–160/1
Кандесартан	Атаканд	8	8–16/1
Эпросартан	Теветен	300; 400	600–800/1
Ирбесартан	Апровель	75; 150; 300	150–300/1
Телмисартан	Микардис, Прайтор	40; 80	40–160/1

Диуретики

Диуретики – это лекарственные средства, которые оказывают избирательное действие на почки, вследствие чего угнетается реабсорбция Na и\или воды в канальцах и усиливается диурез.

Механизм антигипертензивного действия диуретиков определяется, в основном, их натрийуретическим и собственно диуретическим действием, что приводит к уменьшению ОЦК и величины преднагрузки. Кроме того, снижение содержания Nа⁺ в сосудистой стенке сопровождается уменьшением ее реактивности в ответ на любые прессорные стимулы, в том числе на действие катехоламинов. В результате снижается ОПСС и уровень АД.

Однако, положительный антигипертензивный эффект диуретиков практически всегда сочетается с увеличением риска возникновения нежелательных последствий, обусловленных активацией РААС и САС, вследствие уменьшения ОЦК. Это ограничивает возможность длительного назначения диуретиков в качестве монотерапии АГ.

В зависимости от локализации и механизма действия различают 4 группы диуретиков:

1. Диуретики, действующие на проксимальные извитые канальцы нефрона (ингибиторы карбоангидразы и осмотические диуретики).

2. Петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, этакриновая кислота).

3. Диуретики, действующие преимущественно в области дистальных извитых канальцев (тиазидные и нетиазидные производные сульфаниламидов).

4. Диуретики, действующие в области собирательных трубок (антагонисты альдостерона - спиронолактон, триамтерен, амилорид)

Наибольшее распространение в качестве антигипертензивных средств получили диуретики тиазидового ряда и  нетиазидовые сульфонамиды: гидрохлортиазид (гипотиазид), хлорталидон (гигротон). Они обладают высокой эффективностью в лечении больных АГ, однако их длительное применение требует осторожности в связи с большим количеством побочных эффектов (электролитных нарушений, рефлекторного увеличения активности РААС и САС, нарушений липидного и углеводного обменов). Петлевые диуретики используются в основном в ургентных случаях (гипертонический криз, отек легких, отек мозга и др.).

Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики назначают регулярно (ежедневно), но в малых дозах (например. 12,5–25 мг гипотиазида в сутки). Это позволяет минимизировать отрицательные эффекты, и одновременно способствует снижению АД. С этой же целью рационально применение комплексных препаратов тиазидовых диуретиков с калийсберегающими:

• триампур — гидрохлортиазид 12,5 мг + триамтерен 25 мг;

• диазид — гидрохлортиазид 25 мг + триамтерен 37,5 мг;

• модуретик — гидрохлортиазид 50 мг + амилорид 5 мг и др.

Другие комплексные препараты, в состав которых входит тиазидовый диуретик и β-адреноблокатор или ингибитор АПФ:

• тенорик — атенолол 100 мг + хлортиазид 25 мг;

• метопресс — метопролол тартрат 100 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг;

• вискальдикс — пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг;

• капозид-25 и капозид-50 — препарат содержит по 25 или 50 мг каптоприла и гидрохлортиазида;

• ко-ренитек — эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг;

• энап Н — эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг.

Такие комплексные препараты обычно хорошо переносятся, не вызывают описанных выше побочных эффектов, связанных с действием больших доз тиазидовых диуретиков. Кроме того, β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ нивелируют некоторые отрицательные эффекты тиазидов (активация РААС и САС). С другой стороны, диуретики увеличивают антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.

Таблица 10. Суточные дозы и противопоказания к использованию диуретиков для лечения больных эссенциальной артериальной гипертензией.

Препараты	Дозы	Противопоказания
Тиазиды
Гидрохлортиазид (гипотиазид)	12,5–25 мг 1 р/сутки	Подагра СД (высокие дозы) Дислипидемия (высокие дозы) Гипокалиемия
Диуретик с вазодилатирующими свойствами
Индапамид (арифон)	2,5 мг 1 р/сутки	Подагра Тяжелая печеночная недостаточность Гипокалиемия
К+-сберегающие диуретики
Спиронолактон (верошпирон, альдактон)	25–50 мг/сутки затем до 150 мг/сутки	Почечная недостаточность Анурия Гиперкалиемия

Показания.

1. Сочетание АГ с сердечной недостаточностью.

2. Пожилой возраст пациентов. 

3. Изолированная систолическая АГ.

4. Объемзависимый гипорениновый вариант АГ (например, у женщин в пред- и климактерическом периодах).

5. Сочетание АГ и сахарного диабета (калийсберегающие, арифон, низкие дозы тиазидов).

6. Сочетание АГ и остеопороза (тиазиды).

В табл. 7.9 представлены суточные дозы наиболее распространенных диуретиков, используемых в лечении АГ, а также противопоказания к их использованию.

Побочные эффекты.

• электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и др.);

• рефлекторное увеличение активности ренина, повышение уровня АII и концентрации альдостерона в крови;

• рефлекторная активация САС;

• увеличение содержания в плазме мочевой кислоты;

• нарушения липидного обмена (повышение общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов);

развитие инсулинорезистентности и повышение содержания глюкозы в крови.

Блокаторы постсинаптических α₁-адренорецепторов.

Механизм антигипертензивного действия этих веществ заключается в конкурентной селективной блокаде α₁-адренорецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Это ограничивает избыточную катехоламиновую стимуляцию клеток и способствует, таким образом, значительной артериолярной и венозной вазодилатации, снижению ОПСС и АД. Селективность α₁-блокаторов сохраняет “свободными” пресинаптические α₂-адренорецепторы, воздействие на которые выделяющегося норадреналина по типу обратной связи тормозит продукцию норадреналина. Кроме того, дилатация вен сопровождается депонированием крови в емкостных сосудах, уменьшением притока крови к сердцу и величины преднагрузки.

Важным свойством α₁-адреноблокаторов является благоприятное действие их на липидный профиль (повышение содержания ЛВП и снижение ХС ЛНП и триглицеридов). Не влияют эти препараты и на углеводный обмен, что позволяет использовать их у больных сахарным диабетом.

Празозин (минипресс) в 60–70-е годы прошлого века достаточно широко использовался для лечения тяжелых форм АГ. По своей эффективности он не уступает β-адреноблокаторам, диуретикам, антагонистам кальция и ингибиторам АПФ. Максимальная концентрация в крови наступает через 2 ч после приема терапевтической дозы препарата (от 1 мг до 10 мг), действие сохраняется около 6–7 ч. Празозин рекомендуется принимать 2–3 раза в день.

В настоящее время препарат очень редко используется в клинической практике и практически не применяется у больных с мягкой и умеренной АГ из-за основного побочного эффекта — возможности тяжелых ортостатических реакций и снижения качества жизни больных (головокружение, обмороки, слабость, сонливость, сухость во рту и др.).

Доксазозин (кордулар) — это новый высокоспецифичный a₁-адреноблокатор. В отличие от празозина, доксазозин может приниматься 1 раз в сутки в дозе 1–4 мг. Доксазозин оказывает выраженное антигипертензивное действие и, кроме того, повышает чувствительность к инсулину и толерантность к нагрузкам углеводами, а также снижает агрегацию тромбоцитов, повышает фибринолитическую активность крови. Тем не менее наличие выраженных побочных эффектов (ортостатические реакции, головокружения, головные боли, повышенная утомляемость, отеки ног, сердцебиение, сухость слизистых) не позволяет рекомендовать его для широкого клинического использования у больных с мягкой и умеренной АГ.

Антиадренергические препараты преимущественно центрального действия.

Препараты, относящиеся к данной группе лекарственных средств, стимулируют имидазолиновые и α₂-адренорецепторы нейронов, расположенных в вентролатеральном отделе продолговатого мозга, которые, в свою очередь, оказывают тормозящее влияние на сосудодвигательный центр и тем самым снижают активность САС. В результате уменьшается центральный симпатический контроль за ОПСС и величиной сердечного выброса и развивается отчетливый антигипертензивный эффект.

Два препарата из этой группы — метилдопа (альдомет, допегит) и клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан) были особенно популярны в 60–80-е годы прошлого столетия. Оба отличались достаточно хорошим антигипертензивным эффектом, однако из-за наличия большого количества побочных явлений полностью уступили свое место современным антигипертензивным препаратам. В настоящее время иногда используется клопамид (клофелин, гемитон), но только как “средство скорой помощи”, например при возникновении гипертонических кризов.

Гипотензивный эффект клопамида развивается уже через 30 мин после его приема внутрь, достигает максимума через 2–4 ч и продолжается около 8 ч. При внутривенном введении клопамида иногда вначале несколько повышается АД. Это объясняется кратковременной начальной стимуляцией периферических α₂-адренорецепторов. В дальнейшем преобладает центральное действие препарата.

Клопамид не снижает сердечного выброса и клубочковой фильтрации, подавляет образование ренина и альдостерона, но усиливает канальцевую реабсорбцию Nа⁺, что приводит к задержке Nа⁺ и воды и образованию периферических отеков. К другим побочным эффектам относится сухость во рту, носоглотке, нарушение аккомодации, угнетение перистальтики кишечника, запоры, угнетение функции СА-узла и АВ-проводимости, психическая депрессия, импотенция у мужчин. Во время приема клопамида нельзя употреблять алкоголь, так как возможно патологическое опьянение и непредвиденное изменение АД. При внезапном прекращении приема препарата развивается синдром отмены — резко повышается АД, появляется раздражительность, тахикардия, тремор, тошнота, головная боль (“гемитоновый криз”).

Метилдопа применяется в настоящее время почти исключительно при лечении АГ у беременных женщин.

Комбинированная антигипертензивная терапия

Подавляющему количеству пациентов для достижения целевого АД необходима комбинированная гипотензивная терапия. Если лечение начато с монотерапии и препарат данного класса не дает достаточного эффекта, то можно добавить второй препарат другого класса. Препаратом второго ряда обычно избирают диуретик, поскольку он усиливает действие других антигипертензивных препаратов. Комбинация блокаторов медленных кальциевых каналов с ингибиторами АПФ уменьшают выраженность отеков, ассоциированных с применением дигидропиридинов.

Комбинированная терапия предполагает использование свободных или фиксированных комбинаций препаратов с разными механизмами действия уже на начальном этапе лечения. При этом дозы могут быть как низкими, так и высокими. Низкодозовая терапия предполагает комбинации препаратов в дозах, неэффектиктивных при монотерапии. Полнодозовая комбинация означает использование эффективных в монотерапии доз препаратов. Преимущество такого подхода заключено в достаточно быстром достижении целевого АД и уменьшении риска побочных эффектов.

Широкое распространение в антигипертензивной практике новых классов препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, несколько позднее – антагонисты рецепторов ангиотензина II) способствует появлению новых фиксированных комбинаций. Одними из наиболее популярных становятся комбинации препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) с тиазидными диуретиками. Эти сочетания повсюду в мире становятся (и до настоящего времени являются) бесспорными лидерами продаж среди фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. 

Рис. 5. Возможности комбинации антигипертензивных препаратов