14.2.7. Синдром Кенни — Каффи

Механизмы наследования заболсвания изучены недостагочно, впервые описа-но F.M.Kenny и L.Linarelli (1966). ко-торыс сообщили о двух паниентах низ­кого роста с утолщением трубчатих костей и транзиторной гипокальцие-мией. Позднее J.Caffey (I967) подроб-но охарактеризовал рентгенологиче­ские признаки заболевания. Офталь­мологические изменения наблюдают-ся у 73 % больных с синдромом Кен­ни — Каффи и включают гиперметро-пию (50 %), микрофтальм (приблизи-тельно у 70 %), микрокорнеа (40 %), псепдозастой или атрофию зрительно­го нерва [Boynton JR. et al., 1979; Rebolleda Fernandez G.R. et al., I992|.

14.2.8. Синдром Розенберга — Чаториана

В 1967 г. R.N.Rosenberg и A.Chulorian сообшили о двух братьях с заболевани­ем, характеризовавшимся атрофией зрительного нерва, прогрессирую щи м полираликулоневритом, потерей слуха

и мышечной атрофией. напоминаю-шей клинически болезнь Шарко — Мари — Тута. Первые прояплення за­болевания — полирадикулоневрит и пейросенсорная тугоухоеть, развиваю-шиеся в возрасте 2—6 лет. Снижение зрения и атрофию зрительного нерва диагностируют в возрасте 20 лет. П ре д пол а га ют, что заболевание насле-дуется но аутосомно-рецессивному типу или сцеплено с иолом.

14.2.9. Синдром Маринеску — Съегрена

Синдром Маринеску — Съегрена — редкое мулыисистемное заболевание, наследуемое по аутосомно-реиессив-ному типу. Наиболее часто диагности-руемые офтальмологические ироявле-ния синдрома — катаракта, атрофия зрительного нерва, нистагм, косогла­зие и офтальмоплегия [Alter M. el al., 1962; Dotti M.T. et al., 1993]. Основные неврологические симптомы — моз-жечковая атаксия, задержка психомо-горного развигия и миопатия [Alter M. et al.. I962|. При КТ и МРТ выявляют атрофию коры мозжечка и ствола моз­га [Kafatuchi Y. et al., 1990].

Электрофизиологические исследова-ния. ЭРГ у пациентов с рецессивной атрофией зрительного нерва обычно нормальная. При регистрации ЗВП в ответ на стимуляцию вспышкой у 90 % паииентов отмечают снижение ампли­туды основною позитивного компо­нента PI00, у 85 % — удлинение егола-тентности (Landrian P. et al., 1973J. При регистрации пятерн-ре верси в-ных ЗВП у всех пациентов онределяют снижение амплитуды и удлинение ла-гентности компонента Р100, наруше­ние конфигурации ответов |Dotti M.T. et al., 1993].

14.3. Наследственная оптическая нейропатия Лебера

Оптическая нейропатия Лебсра (атро­фия зрительного нерва Лебера) — на­следственное заболевание, характери-

761

зуюшееся быстро или поетепенно раз-виваютимися двусторонними нару-шениями центрального зрения у сома-тичсски здоровых молодых люлсй.

История исследованиа проблемы. За­болевание имсрвые описано Theodor Leber в 1871 г., который сообщил о 15 пациентях из четырех семей. В по-следующем многие авторы опублико-ваяи свои наблюдения за семьями из Европы, Азии, Америки, Африки и Австралии, у членов которых в не-СКОЛьких поколениях выявляли опти­ческую нейропатию [Waardenburg P.J., 1924; van Senus A.H.C., 1963; de We-erdt C.J., Went L.N., 1971; Yamana-ka H., 1971; Wallace D.C., 1972; Muel­ler-Jensen A. et a!.. 1978; Carroll W.M., Mastaglia F.L., 1979; Livingstone I.R. et aL 1980; Secdorf T., 1985; Hiida Y. et al., 1991; Newman N.J., 1996; Mackey D.A., Bultery R.G., 1992; Carelli V. et al., 1998; Lertrit P. et aL, 1999; Yen M.Y. et al., 1999].

Внимание большинства исследова-кмсй было сосрсдоточено на изучении механизмов наследования патологии. Хитросплетения проблемы исследова­ни» механизмов наследования оптиче­ской нейропатии Лебера заключаются в том, что заболевание передается ис­ключительно но материнской ЛИНИИ и развивается преимущественно у лиц мужского пола. В 1963 г. A. van Senus доказал, что оно пикогда не передается мужчинами. В то же время при Х-сцепленных рецессивных заболева-ниях ожидаемая частота иоражения женщин не иревышает 1 %, что значи­тельно ниже уровня, наблюдаемого при оптической нейропатии Лебера. Основываясь на этих противоречиных фактах, D.C. Wallace (1970) сделал сле-дуюшее заключение: «Поверхностное изучение пораженпой семьи создаёт впечатление о сцепленном с полом на-следовании. Исследователь, завер-шаюший работу, может предполаппъ цитоплатматическое наследование. Более детальный аналиэ приводит к путанице». В своих последующих ра­ботах он подчеркнул важное значение внехромосомных материнских факто-

762

ров. Некоторые авторы не исключит возможности переноса персистирую-щих вирусоподобных субстанций в ма­теринскую овоплазму или транспла-центарного поражения эмбриона [Со-lenbrander М.С., 1962; Erickson R.P., 1972; Harper P.S., 1977].

Одновременно изучалось влияние факторов внешней среды на течение заболевапия. J.Wilson (1965) обнару-жил корредяцию между тяжестью кли­нических проявлеиии оптической ней­ропатии Лебера и курением. На осно-вании своих наблюдений он лредполо-жил, что в основе зрительных рас-стройств у пациеитов с оптической нейропатией Лебера лежат нарушениа метаболизма цианидов. Позднее Т.А. Berningcr и соавт. (1989) выявили повышение уровня цианидов в крови у пациентон с оптической нейропатией в острой фазе. К. Tsao и соавт. (1999) подтвердили корреляцию стажа и объ­ема курсния с пенстрантностью и экс-прессивностью оптической нейропа­тии Лебера.

Генетические исследованиа. В на-стоящее время доказано, что развитие нсйро[[атии Лебера обусловдено точ-ковыми мутациями в митохондриаль-ной ДНК, нриводящими к замене од-ной аминокислоты другой. Предпола-гаемое митохондриальное наследова­ние оптической нейропатии Лебера было нодтверждено в 1988 г. D.C. Wallace и соавт., которые первы-ми идентифицировали гочку мутаци и митохондриальной ДНК в нуклеотид-ной позиции 11778 у больных с опти­ческой нейропатией Лебера из девяти семей. В результате этой мутации про-исходит замещение аргинина на гисти-дин в колоне 340 гена субъединицы 4 НАДФ-дегидрогсназы. Мутация 11778 идентифицирова на в 50—60 % всех обследованных генетиками семей, члены которых были больны нейропа­тией Лебера |Holt I.J. et al., 1989; Vilk-ki J. et al., 1989; Newman N.J., 1996; Lertrit P. etal., 1999].

Другую патогенетически значимую (первичную) мутацию в положении 3460 митохондриальной ДНК у боль-

ных с нейропатией Лебера из грех се­мей, у членов которых ие выявлеиа му-тация 11778, установиён К. Huoponen и соавт. (1991). Данная мугация в ко­лоне 52 гена, кояирующего субъедини-цу 1 НАДФ-дегилрогеназы, приводит к замене аланина трсонином. Позднее N. Howell и соавт. (1991), а также D.R. Johns (1992) идентифицировади м\кпппо u нуклеотидной ПОЭВДИИ 3460 еще u 15 семьях больных с оптической нейропатией Лебера. Мугация в точке 3460 определена приблизительно у 8 % пациентон с нейропатией Лебера [Johns D.R. et al., 1992|.

Вскоре были обнаружены мутации в нуклеотидных позициях 15257 и 15182 в гене апоцитохрома b [Johns D.R,, Ncufcld M.J., 1991; Brown M,D. et al., 1992]. При обследовании 120 семей, члены которых были болыщ оптиче­ской нейропатией Лебера, мутация 15257 выявлеиа у 8 % родословных [Johns D.R. et al., 1992].

D.Besch и соавт. (1999) установили у больного с оптической нейропатией Лебера, его матери и четырех непора-женных членов ЭТОЙ семьи по мате­ринской линии иервичную точковую мутацию митохондриальной ДНК в нуклеотидной позиции 14568. Эта му­тация обусловливала замену глицина на серин в гене ND6. У матери пробан-да не обнаружено зрительних рас-стройств, но при офтальмоскопни вы­явлеиа перипапиллярная микроангио-патия.

Это далеко ие весь перечень мута­ции, установленных у больных с опти­ческой нейропатией Лебера. В настоя-шее время известно около 20 точковых мутаций. Во всех случаях они затраги-вают компоненты комплексов I и III дыхательной пени окислительного фосфорил пропан ия.

Комплекс I (NADH-дегидрогеназ-ный комплекс) — самый крупный бсл-ковый компонеит дыхательной цепи, содержащий более 22 полипептидпых цепей, кодируемых как митохондри-альным, так и ядериым геномами. Ус-тлновлено, что мутация G3460A в гене ND1 в культивированиых фибробла-

стах приводит к снижению активности NADH-дегидрогсназы до 40 % по сравиениюс нормой, при этом связан­ный с комплексом I синтез АТФ оста-ется неизменным [Cock H.R. et al., 1998; Соск H.R. et al., 1999].

V.Carelli и соавт. (1999) исследовани влияние мутаций 14459 и 14484 в субъ-единице ND6 (Met 64 Val) на комплекс 1. Мутация 14459 выявлена у больных с оптической нейропатией Лебера, соче-тающейся с мышечной дистонией. Данная мутация индуцирует восста­новление специфической активности NADH-дегидрогсназного комплекса и увеличивает ею чувствительность к де-цилубихинолу — субстрату комплекса Ь-С[ дыхательной цепи (комплекс II). Таким образом, комплекс I ингибиру-ется продуктом катализируемой им ре-акции. Мутация 14484 не оказывает полобного ВЛИЯНИЯ на специфическую активность комплекса 1, одпако обу-словливает более высокую чувстви­тельность этого ферментного ком­плекса по сравнению с немутирован-пыми формами к ингибиторам — ана­логам убихинона.

Аналиэ 70 рахчичных последова­тельносте й К[)6-субъсдиницы пока-зал, что мутации 14484 подвержена наиболее консервативная область бел-ковой молекулы, локально наноми-нающая участок цитохрома Ь, взаимо-действующий с убихиноном или уби-хинолоы в цитохромоксилазном ком­плексе (комплекс III).

Таким образом, вее мутации воздей-ствуют на систему окислител ьного фосфорилирования, нарушая тем са-мым энергетический обмен в клетке. Согласно гипотезе A. Sadun (1998), в результате умеиьшения числа мол скул АТФ ниже определенного порОГОВОГО уровня блокируется антсро[радный аксональный транспорт митохондрий, что приволит к дефициту АТФ и в ито­ге к гибели нейрона.

Идентификация диагноза с ПОЖН шью анализа митохондриа-чьной ДНК показала, что оптическая нейропатия Лебераохватываетболее широкий воз­растной лиапазон. а жешцины болеют

763

значительно чаще, чем предполагали раныпе [Chalmers R.M., Schapira A.H., 1999|. H.Thieme и соавт. (1999) сооб-щили о семье, у 9 членов которой была оптическая нейропатия Лебера, обу-словленная мутаиией 11778 субъели-ницы ND4, восемь из них — девочки в возрасте до 10 лет.

Пять мутаций (11778, 3460, 14484, 15257 и 14568) вмссте составляют свы-ше 90 % точковых мутаций, выявлен-ных во вссх родословных с фенотипом оптической нейропатии Лебера. Пред-полагаЮТ, что каждая из них имеет первичное патогенетическое значение

1 Johns P.R., NeufeM M.J.. 1991]. Иден- тифицированы также несколько вто- ричных мутаций, которыс, воздействуя сочетанно как синергисты, могут вы- зывать развитие оптической нейропа­ тии Лебера [Johns D.R., Berman J., 1991: Brown M.D. et al., 1992].

R.I.Oostra и соавт. (1994) исслелова-ли распределение 7 мутаций митохон­дриальной ДНК и их связь с клиниче­скими проявлениами оптической ней­ропатии Лебера у 334 пациентов из 29 семей. Мутаций в нуклеотидных по-зициях 11778, 3460 и 14484, встречаю-щиеся только при оптической нейро­патии Лебера, были обнаружены в 15,

2 и 9 семьях соответственно. В 3 семь- ях не выявлена ни одна из этих мута­ ций. Мутаций в нуклеотидных пози- циях 15257, 13708, "4917 и 4216, кото- рые рапее были обнаружены как у па- циентов с оптической нейропатией Лебера, так и у здоровых людей, иден- тифицированы в I, 10, 3 и 12 семьях соответственно. Комбинации мутаций митохонлриальной ДНК обнаружены у членов большинства обследованньи семей. У пациентов из 11 семей, в ко- торых была выявлена только одна му- тация — 11778, заболевание манифе- стировало в среднем в возрасте 29,2 лет, а итогоная острота зрения состав- ляла в среднем 0,113. Тяжесть феноти- пических проявлений оптической ней­ ропатии Лебера у больных с мутация- ми в других нуклеотидных позициях завнеела от митохондриалыюго гено­ типа.

764

В семьях больных с оптической ней­ропатией Лебера опнеано явление ге-тероплазмии: количество мутантной митохондриальной ДНК варьируёт у разных паниентовот5 до 100 % от веей имеющейся митохондриальной ДНК |Vilkki J. et al., 1990]. Заболевание раз-вивается в тех случаях, когда процент­нее содержание мутантной ДНК дос-тигает пороювого значения. Количе­ство мутантной ДНК в клетках орга­низма коррелирует с тяжестыо клини­ческих симптомов |lsashiki Y., Nakaga-wa M., 1991; Black G.C.M. ct al., 1996]. В процессе эволюции гетероплазмия митохондриальной ДНК может эф-фсктивно поддерживаться на протяже-нии нескольких поколенни. При этом у части лий возможна фиксация одной из форм митохондриальной ДНК в ре­зультате случайной полной элимина-ЦИИ другой формы в ходе оогенеза. Так. в некоторых случаях благодаря гс-героплазмии у матери мутантная ДНК не передается детям. М.Т. Lott и соавт. (1990) сообщили о родословных, в ко-торых количество мутантной ДНК уве-личивалось от поколення к поколе-нию, коррелируя с тяжестью феноти-пических проявлений. Авторы также обнаружили, что содержание мутант­ной ДНК в крови и волосах различно у одного и того же субъекта. Таким об­разом, выявление и количественная оценка гетероплазмии имеет чрезвы-чайно важное значение для диагности­ки, прогнозирования и определения фенотипической экспрессни.

Хотя атрофию зрительного нерва Лебера традиционно считают семен­ным наследственным заболеванием, в настонщее время достаточно часто К.ШНИЦИСТЫ наблюдают больных, ма-нифестацию заболевания у которых можно рассматривать как спорадиче­скую. Семейныс случаи оптической нейропатии Лебера составляют 43 % от общего числа пациентов для мутаций 11778, 78 % - для мутаций' 3460, 65 % — для мутаиии 14484 и 57 % — для мутаций 15257 [Newman N.J. et al., 1991; Johns D.R. et al., 1993|.

Клинические проявления. Оптиче-

Рис. 14.3. Оптическая нейропатия Лебера.

a — глазное дно: диск зрительнего нерва имеет обычную окраску, слегка проминирует; б — ФАГ (поздняя фаза): повышенной проницаемости флюоресцеина не отмечается; в — двухмерная эхо-грамма: диск зрительнего нерва проминирует на 1,1 мм, акустический канал зрительного нер­ва — обычных размеров.

ская нейропатия Лебера развивается у соматически здоровых людей, как пра­вило, в возрасте 18—30 лет, однако из-вестны случаи развития заболевания (мутация 11778) у 8-летнего ребенка, a также у мужчины в возрасте 73 лет [Newman N.J. et al., 1991; Ajax E.T., Kardon R., 1998]. P.PezzincoaBT. (1998) сообщили o 10-летнем итальянце с оп­тической нейропатией Лебера, обу-

словленной мутацией ND1/3460. В Ев-ропе, Австралии и США мужчины со-ставляют 80—90 % больных.

Заболевание проявляется острым или подострым снижением остроты зрения, появлением центральной ско­томы в поле зрения. Потеря зрения мо-жет быть внезапной, а может начинать-ся постепенно и прогрессировать в те­чение 2 лет и более. Заболевание дву-

765

стороннее, но в большинстве случаов поражение правого и левого глаз разви-вается асинхронно. Нарушсния цен-трального зрения парного глаза при не-одновременном поражении пояатяют-ся в среднем через 2 мес. При офталь­москопни могут быть выявлени псев-доотек и прошшенция диска зритель-ною нерва, телеангиэктатические рас-ширсния капилляров пре- и перипа-пиллярной сети, извитость сосудов (рис. 14.3) |Мосин И.М., 20011. В даль-нейшем у части пациентов происходит побледнснис височнои половины диска зритсльного нерва. Описанные выше изменения на глазном дне выиилены у 58 % пациентов с нугацией 11778 IStonc E.M. et al., 1992; Nikoskelain-cnE.K.etal.. 1996; Yen M.Y.etaL, 1999].

Флюоресцентная ангиографня. ФАГ при оптической нейропатии Лебсра малой нформативна и ее используют только для дифференциальной диаг­ностики с оптическим невритом, за­стойным диском, передней ишемиче-ской оптической нейропатией или псевдоотеком диска зритсльного нер­ва. При ФАГ у пациентов с оптической нейропатией Лебера не определяется гиперфлюорсеценция диска и папил-лярных сосудов (см. рис. 14.3).

Зрительные функции. Острота зре­ния. Итоговая острота зрения зависит от типа мутации и варьируёт от 0,8 до 0,01. В наиболее тяжел ых случаях у больных с мутацией 11778 зрение сни-жается до 0. В то же время у больных с мутацией 3460 финальная острота зре­ния в нсблагоприятных случаях равна «правильной светопроекпии», а у больных с мутацией 15257 — «движе-нию руки у лица». У пациентов с мута­цией 14484 при плохом исходе сохра-няется возможноста счета пальцев. Раньше считали, что в тех случаях, ко-гда заболевание манифестируи¹ в воз­расте до 15 лет, прогноз в отношении зрения более благоприятный IStone E.M. et al., 1992; Nikoskelai-ncn E.K. et al.. 1996; Pezzi P.P. et al.. 1998|, но в последующых исследовани-ЯК этоЙ тенденции не отмечено [Na-kamura M., Yamamoto M., 2000).

766

Острота зрения у некоторых боль­ных с оптической нейропатией Лебера может частичне восстани нливаться, что определяется главным образом ти­пом мутации и в меньшей степени за­висит от внешних факторов, в частно­сти от злоупотребления курением и ал­коголем [Johns D.R. et al., 1993; Cock H.R. et al., 1999; Tsao K. ct al., 1999; Nakamura M., Yamamoto M., 2000]. Например, острота зрения не­значительно повышастся ;[ишь у 4 % больных с мутацией 11778 в среднем через 36 мес после начала заболевания, тогда как из больных с мутацией 3460 — у 22 % в среднем через 68 мес, из пациентов с мутацией 15257 — у 28 % через 16 мес, а из пациентов с му-тадией 14484 — у 37 % через 16 мес [Newman N.J. et al., 1991; Stone E.M. et al., 1992; Johns D.R. et al., 1993; New­man N.J., 1996; Carelli V. et al., 1998]. Y. Hotta и соавт. (1993) описани случай атипичного течения оптической ней­ропатии Лебера с мутацией 11778 с асимметричным поражением и неожи­данно высокой конечной остротой зрения 0,8 для OD и 0.05 для OS. М. Nakamura и М. Yamamoto (2000) на-блюдали подростка, у которого заболе­вание, обусловленное мутацией 11778, манифестировало в возрасте 15 лет, со-провождаясь снижением остроты зре­ния до 0,1/0,1. В дальнейшем было от­мечено быстрое повышение остроты зрения до 0,6/0,7, которая нс изменя-лась в течение последуюших 4 лет на-блюдения. P.Pezzi и соавт. (1998) сооб-щили о 10-летнем мальчике с оптиче­ской нейропатией Лебера (мутация ND1/3460), у которого происходило постепенное асинхронное снижение остроты зрения обоих глаз до 20/300, сочетавшееся с билатеральной цеко-центральной скотомой и дисхроматоп-сией. В последуютие 2 года острота зрения каждого из глаз постепенно восстановилась до 1.0 и оставалась не-изменной в течение 9 лет наблюдения,

Обнаружение у больного с оптиче­ской нейропатией Лебера мутации в позииии 11778 является неблагоприят-ным прогностическим признаком вот-

ношении зрения. У больных с мутаци-ей 3460, наоборот, относительно опти­мистичими фительный прогноз: при-близительно у 20 % из них острота зре­ния частично восстанавливается (ино-гда до 0,7—0,8). В то же время в семь-ях, гле пыяа!сна мутация 3460, по сраннению с семьями, в которых опре-деляется мутация 11778, болеет опти­ческой нейропатией Лебера значитель­но чаше пе один член семьи, а не-сколько [Johns D.R. el al., 1992).

flaie зрения. В ранней стадии заболе-вания в поле зрения выявляют относи­тельную центропекальную скотому. Позднее формируется обширная (до 10— 15") нейтральная абсолютная скотома, которая почти у всех больных остается до конца жизни (Соколова О.Н. и др., 1990; Ajax E.T., Kardon R., 1998; Yoshitomi T. et al., 1999). Довольно чаето наблюдается распространение нейтральной скотомы k периферии вверх или вниз.

В некоторых случаах шзможна час-тичная или полная регрессня измсне-НИЙ в поле зрения |Nakamuni M., Ya-mamoto М., 2000|. В период воесганов-ления зрительных функций у пациен-тов с оптической нейропатией Лебера положительная динамика изменений в поле зрения обычно прелшесгвует улучшению остроты зрения и цветово­го зрения. Как правило, значительное повышение остроты зрения отмечают у lex больных, у которых в пределах обширной нейтральной скотомы появ-ляются небольшие «островки» восста-новленной яркостной чувствительно-сти. До тех пор, пока «фенестрапии» скотомы не происходит, острота зре­ния у пациентов с оптической нейро­патией Лебера не повышается.

Цветовое прение. У большинства больных с оптической нейропатией Лебера выявляют нарушения цветово­го зрения в красно-зеленой части спектра, как при приобретенных пора-жениях зрительнего нерва. Имеются сообщениа о нарушениях цветового фения у носителем, преимущественно но типу тританопии (Mueller-Jensen A. el al., 1978; Livingstone R. et al., 1980; Berninger T.A. et al., 1989).

Пространственная контрастная чув-ствительность. В начальной фазе за­болсвания опредсляют снижение кон-трастной чувствительное гн в области средних и высоких пространственных частот. По мере снижения зрения на­рушения пространственной контраст-ной чувствительности распространя-ются на весь частотный диапазон.

Электрофизиологические исследова-ния. ЭРГ и ЭОГ у пациентов с оптиче­ской нейропатией Лебера не изменя­ются.

При регистрации паттсрн-ЭРГ вы-нвляют значительное снижение ам­плитуды компонента N95, который и некоторых случаях не удается выде-лить из фоновой активности. Ампли­туда компонента Р50, как правило, не изменяится [Мосин И.М., 2001).

При регистрации ЗВП на вспышку отмечается снижение амплитуды ком­понента Р100 и удлинение его латент-ности [Carroll W.M., Masiaglia F.L., 1979]. Некоторые авторы подчеркива-ют, что у больных с нейропатией Лебе­ра основной позитивный компонент Р100 ЗВП раздваивается, образуя так называемый ПНП-комплекс |Dorf-mann L.J. el al., 1977; Berninger T.A. et al., I989|. Данный элсктрофизиологи-ческий феномен не являстся патогно-моничным для оптической нейропа-тии Лебера. так как наблюдается и при иоражениях зрительных путей другой зтиологии.

Паперн-реверсивиые ЗВП резко снижены по амплитуде, конфигурация их грубо нарушена (невозможно опре-делить некоторые компоненты отве­тов), латентпость компонента Р100 зна­чительно увеличена (рис. 14.4). В на­чальной фазе заболевания изменяются преимущественно ЗВП, регистрируе-мые на паттерны с ячейками размером 55—7' (средние и высокие пространст­венные частоты), позднее ныявляют нарушения ответов и на стимулы 220— 110' (низкие пространственные частоты). У пациентов с остротой зре­ния нижс 0,01 паттерн-реверсивные ЗВП не регистрируются.

Системные проявления. У больных с

767

оптической нейропатией Лсбера и их родственников по материнской линии достаточно часто выявляют системные нарушения. В ряде родословных обна-ружены различные кардиологические отклонения. В 9 % финских семей, где есть больные с оптической нейропати­ей Лебера. часто диагностируют син­дромы прежденременного возбужле-ния миокарда, например синдромы Вольфа — Паркинсона — Уайта или Лоуна — Ганона —Ленина [Nikoskelai-nen E. etal., 1985|. Аналогичные откло­нения обнаружили Y. Mashima и соавт. (1996) у 8 % пациентов с оптической нейропатией Лсбера и различными ти­пами мутаций митохопдриальной ДНК из 35 японских семей. У членов афроамериканской родословной с му-тацией 11778 было установлени удли­нение интервала 0—7"на ЭКГ |Ortiz I. et al., 1993). Описани также аномалии скелета и рахтичные неврологические симптомы (атаксия, нарушение сухо-

768

жильных рефлексов, сенсорные ней-ропатии).

В последнее десятилетие появилисъ сообщения о сочетании у некоторых пациентов оптической нейропатии Ле­бера и рассеянного склероза. Авторы этих исследопаний не исключали воз-можную патогенетическую связь меж-ду рассеянным склерозом и оптиче­ской нейропатией Лебера [New­man N.J., 1996; Haring G. et al., 1998; Wilichowski E. et al., 1998). Определен­ими гаплотип митохондриальной ДНК выявлен только у больных с рассеян­ным склерозом, сочетающимся с опти­ческим невритом, но не обнаружен у пациентов с рассеянным склерозом без сопутствующых зрительных рас-стройств [Reynier P. et al., 1999|. У 2 больных с рассеянным склерозом была выявлена мутация 15257 митохондри­альной ДНК [Mojon D.S., Fujihara K., 19991. М.Т. Bhatti и N.J. Newman <]999) еообщили о нескольких пациентах с демиелинизирующим поражением ЦНС. сочетавшимся с оптической нейроиатией Лебера, обусловленной мутапиями 11778 и 14484. В то же врс-мя U. Mayr-Wohlfart и соавт. (1996), a также D.S. Mojon и соавт. (1999) не об­наружили первичных мутаций 11778, 3460 или 14484 ни у одного из 203 об-следованных ими пациентов с рассе­янным склерозом. Аналогичные ре­зультаты получили В. Kalman и соавт. (1998), а также Е. Wilichowski и соавт. (1998). У пациептов с рассеянным склерозом, дебютом когорого был ост-рый оптический неврит, выявлены только вторичные точковые мутаций в нуклеотидных позициях 4917, 4216 и 13708 [Sartore M. et a!.. 1995: Ohlen-busch A. et al., 1998; Reynier P. et al., 19991. Таким образом, сочетание рас­сеянного склероза и оптической ней­ропатии Лебера встречается чрезвы-чайно редко и в настояшее врсмя нет убедительных доказательств их патоге­нетической связи.

Лечение. В настоящее время нс су­ществует способов эффективной про-фи;1актики и лечепия опгической ней­ропатии Лебера. Традиционно исполь-

зуемые стероиды, антагонисты циани­дов, гидроксикобаламин не дают эф­фекта. Сомнительными кажутся и предлагавшиеся ранес хирургические методики (Imachi J., Nishizaki K., 1970J. Придавая значение роли циани­дов в патогенезе нейроиатиии Лебера, LSyme и соавт. (1983) применяли цио тин виутрь но 4—8 г в день в сочетан и и с введением гилроксикобшшмина внутримышечне по 1000 мкг 3 раза в неделю. У 35 % больных за период на-блюдения, равный 1 году, острота зре-ния на фоне лечения попысилась до 0,3. Однако данное сообщение появи-лось в печати за несколько лет до того, как была установлена роль мутаиий митохондриальной ЛИК и патогенезе оптической нейропатии Лсбера. Меж-ду тем опубликованные неданно ре­зультаты изучения особенностей есте­ственного течения оптической нейро­патии Лебера. обусловленной мута-циями определениых типов, позволя-ют усомниться в эффективности нред-ложенной схемы лечения. Например, в более поздних исследованиях была продемонстрирована позможность са­мопроизвольного восстановлениа зре-ния через 16 мес после начала заболе-вания у 37 % пациентов с оптической нейропатией Лсбера, обусловленной мутацией 14484 (Newman N.J., 1991; Johns D.R. el al., 1993; Newman N.J. et al., 1993; Oostra R.I. et al., 1994; Carel-li V. et al., 1998]. Эти данные практиче-ски совиалают с эффектом лечения в исследовании, проведенном I.Syme и соавт. (1983).

Как и при других заболсваниях, со-провождаюшихен митохондриальны-ми нарушениями, обоснонинным представляется назначение коэнзима Qio и АТФ, хотя выраженного терапев­тического эффекта эти препараты не дали [Volpe N.J., Lessell S., 1993).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Соколова О.Н., Парфенова Я.Д., Осипо­ва И.Л. Оптохвазмалыше арахноиди­ты. - М„ 1990. - С. 44-68.

Мосин И.М. Задержка 1рительного созрева-ния у летей раннего возраста: дифферен-

49-972

циальная диагностика и тактика веде-иия//Всстн. офтальмол. — 2001. — №5. - С. 6-11.

Мосин И.М. Наследи искная оптическая мейроиатия Лебсра//Вестн. офталь­мол. - 2001. - № 2. - С. 48-51.

Мосин И.М., /усева М.Р., Фи.1ьчикова Л.И. Исследование состояниа зрительнего нерва при травмах глазницы у де-тей//Вестн. офтальмол. — 1990. — № 5. - С. 23-27.

Мосин И.М., Васильева О.Ю., Летнева И.А., Азербаев Т.Э. Этиология и клинические проявлениа поражений постгеникуляр-ных зрительных путей в раннем детском возрасте//Клиническая физиология зре-ния/Под ред. А.М.Шамншновой, Л.А.Яковлева, Е.В.Романооой, — М.: Т.М.Аидресва, 2002. - С. 583-607.

Николаева Е\А., Темим П.А. Митохондри-альные болезни, соп ро вожда ющиеся на­рушением нервно-психического раэви-тия//Наследственные нарушения нерв­но-психического развития летей/Под рел. П.А.Темина, Л.З.Казапцевой. — М.: Медицина, 2001. - С. 80-138.

Фильчикова Л.И., Мосин И.М., Крюков­ских О.Н. и др. Элсктрофизиоло! нческис и нейрора;диологические методы у диаг­ностике и прогнозировании функцио-нальных исходов у детей раннего возрас­та с поражением зрительных путей// Вести, офтальмол. — 1994. — № 3, — С. 29-32.

Ajax E.T., Kardon R. Late-Onset Lebcr's here­ditary optic neuropathy//!. Neuro-Oph-ihalmo!. - 1998. - Vol. 18, N I. - P. 30-31.

Alter M., Talberi R., Crojfead G. Cerebellar ataxia. congenital cataracts, and retarded somatic and mental maturation//Ncuro-logy. - 1962. - Vol. 12, N 7. - P. 836-847.

Behr C. Die komplizierte, hereditar-familiare optikusatrophie des Kindesalters: ein bisher niclit beschriebener Symptomenkomplcx// Klin. Mbl. Augenheilk. - 1909. - Jg. 47 (NF.Bd. 8), Juli-De/br. - S. 138-160.

Berninger T.A., Arden O.B., Bird A.C. Leber's optic atrophy//J. Paedlatr. Genet. Ophthal-mol. - 1989. - Vol. 10, N 4. - P. 211— 227.

Besch D., Leo-Kottler B., Zrenner E., Wissin-ger B. Lcber's hereditary optic neuropathy: clinical and molecular genetic findings in a patient with a new mutation in the ND6 gene//Graefes Arch. Clin. Exp. Ophtluil-mol. - 1999. - Vol. 237, N 9. - P. 745-752.

769

Black G.C.M., Morten K., Laborde A., Poul-ton J. Leber's hereditary oplic neuropathy: hcteroplasmy is likely to be significant in the expression of LHON in families with the 3460 NDI mutation//Brit. J. Ophthal-mol. - 19%. - Vol. 80, N 10. - P. 915— 917.

Banneau D., Souied t\, Gerber S. et al. No evidence of genetic heterogeneity in dominant oplic atrophy//J. Med. Genet. — 1995. - Vol. 32. N II. - P. 951-953.

Baynton J.R., Pheasant T.R., Johnson B.L. etal. Ocular findings in Kenny's syndrome// Arch. Ophthalmol. - 1979. - Vol. 97, N 5. - P. 896-900.

Brown J. Jr., Finger! J.H., Taylor CM. et al. Clinical and genetic analysis of a family affected with dominant optic atrophy// Arch. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 115, N I.— P. 95-99.

Carettt V., Burboni P., Zucchini A. et al. Leber's hereditary optic neuropathy with 4484/ND6 mutation in a North African patient//J. Neural. Sci. - 1998. - Vol. 160, N 2. -P. 183-188.

Carroll W.M., Mastaglia F.L. Leber's optic atrophy: a clinical and visual evoked potential study of affected and asympto­matic members of a six generation family// Brain. - 1979. - Vol. 100, N 5. - P. 559-580.

Cock H.R.. Tabriz! S.J., Cooper J.M., Schapi-ra A.H. The influence of nuclear back­ground on the biochemical expression of 3460 Leber's hereditary optic neuropathy// Ann. Neurol. - 1998. - Vol. 44. N 2. -P. 187-193.

Cock H.R., Cooper J.M., Schapira A.H. Func­tional consequent of the 3460-bp mito-chondrial DNA mutation associated with Lcbcr's hereditary optic neuropathy//.). Neurol. Sci, - 1999. - Vol. 165, N I. -P. 10-17.

Colenbrander M.C Observations on the heredity of Leber's disease//Ophthalmo-logica. - 1962. - Vol. 144, N 6. - P. 446-450.

De Weerdt C.J.. Went L.N. Neurological stu­dies in families with Leber's optic atrophy// Acta Neurol. Scand. - 1971. - Vol. 47. N 6. - P. 541-554.

Dorfmann L.J., Nikoskclainen F... Rosen-tal A.R., Sogg R.L Visual evoked potentials in Leber's hereditary optic neuropathy// Ann. Neurol. - 1977. - Vol. 1. N 6. -P. 565-568.

Doiti M.T., Bardelli A.M.. De Stefano N. et al. Optic atrophy in Marinesco-Sjogren syn­drome: an additional ocular feature (Report

of three cases in two familics//Ophthalmie Pacdiatr. Genet. - 1993. - Vol. 14, N 1. -P. 5-7.

Eiberg II., Kjer B.. Kjer P., Rosenberg T. Domi­nant optic atrophy (OPAI) mapped to chromosome 3q region. I. Linkage ana-lysis//Hum. Mol. Genet. - 1994. -Vol. 3. - P. 977-980.

Fournier A.V., Datnji K., Epstein D.L., Pol­lock S.C. Disc excavation in dominant optic atrophy: differentiation from normal tension giaucoma//Ophthalmology. — 2001. —Vol. 108, N 9. - P. 1595-1602.

Gagliardi A.R., Gonzales C.H., Pratesi R. GAPO syndrome: Report of three affected broihers//Amer. J- Med. Genet. — 1984. — Vol. 19, N 3. - P. 217-223.

Gernet H. Heredilare opticus-atrophic in (combination mil Taubheit//Berl. Dtsch. Ophthalmol. Ges. - 1963. - Bd 65. -S. 545-547.

Hating G. Behrendt S., Nolle B.. Ciriack G. Bilateral simultaneous acute amaurosis in neuritis ncrvi optici. Initial manifestation of encephalomyclitis disseminala//Ophthal-mologc. - 1998. - Vol. 95, N 5. -P. 344-347.

Huoponen K., Vilkki J.. Aula P. et al. A new mtDNA mutation associated with Leber hereditary oplic neurorelinopathy//Amer. J. Ophlhalmol. - 1991. - Vol. 48, N 10. -P. 1147-1153.

Horoupian D.S., Zucker D.K., Mashe S., Peter­son H.D. Behr syndrome: a clinicopatho-logic report//Ncurology. — 1979. — Vol. 29, N 3. - P. 323-327.

Hotta K, Hayakawa M., Fujiki K, et al. An atypical Leber's hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation//Brit. J. Ophthal­mol. - 1993. - Vol. 77. N 11. - P. 748— 750.

HoweltN., Kubacka I., Xu M., McCullough D.A. Leber's hereditary optic neuropathy: invol­vement of the milocnondrial NDI gene and evidence for an intragenic suppressor mutation//Amer. J. Hum. Genet. — 1991. - Vol. 48, N 8. - P. 935-942.

Johns D.R., Smith К.И., Miller N.R. Lcbcr's hereditary optic ncuropathy//Arch. Oph­thalmol. - 1992. - Vol. 110, N 11. -P. 1577-1581.

Johns D.R.. Smith KM.. Savino P.J., Mil­ler N.R. Leber's hereditary optic neuropathy (Clinical manifestations of the 15257 mmaiion)//Ophthalmology. — 1993. — Vol. 100, N 7. - P. 981-986.

Johnston R.L, Seller M.J., Behnam J.T, et al. Dominant oplic atrophy. Refining the clinical diagnostic criteria in light of genetic

770

linkage studies//Ophthalmology. — 1999. — Vol. 106, N 1. - P. 123-128. Johnston R.L., Bunion M.A., Spa/ton D.J. et al. Dominant optic atrophy, Kjertype. Linkage analysis and clinical features in a large British pedigree//Arch. Ophthalmol. —

1997. — Vol. 115, N 1. - P. 100-103. Johnston P.B.. Caster R.N., Smith V.C., Tripa-

thi R.C. A clinicopathologic study of auto-somal dominant optic alrophy//Amcr. j Ophthalmol. - 1979. - Vol. 88, N 5. -P. 868-875.

Kafatuchi K, Kosai K., Ohiaki E. et al. Cerebral cortex and brainstem involvement in Marine sco-Sjogren syndrome//Ann. Neu­rol.- 1990. -Vol.27, N4. -P. 448-451.

Kalman B., Alder H. Is the mitochondria! DNA involved in determining susceptibility to multiple sclerosis ?//Acta Neurol. Scand. —

1998. - Vol. 98, N 4. - P. 232-237. Kline L.B.. Closer J.S. Dominant optic atro­ phy: the clinical profile//Arch. Ophthal­ mol. - 1979.-Vol. 97, N 12. - P. 1680- 1684.

Kollarits C.R., Pinheiro M.L., Swann E.R. et al. The autosomal dominant syndrome of progressive optic atrophy and congenital deafness//Amer. J. Ophthalmol. — 1979. — Vol. 87, N 6. - P. 789-792.

Konigsmark B.W., Knox D.L., Hussels I.E., Moses H. Dominant congenital deafness and progressive optic atrophy//Arch. Ophthal-mol.- 1974.-Vol. 91, N 1.-P. 99-104.

Lcber T. Uebcr hercditare und congenital angelcgte Sehnervenleiden. Albrccht Von Graefes//Arch. Klin. Lxp. Ophthalmol. — 1871. - Bd 17. - S. 249-291.

Lesseli S., Rosman N.P. Juvenile diabetes mcllitus and optic atrophy//Arch. Neu­rol. - 1977. - Vol. 34, N 5. - P. 759-765.

Livingstone I.R., Mastaglia F.L., Howe J.W., Aherne G.E.S. Leper's optic neuropathy: Clinical and visual evoked response studies in asymptomatic and symptomatic members of a 4-generation family//Brit. J. Ophthal­mol. - 1980. - Vol. 64, N 10. - P. 751-757.

Loll M.T., Voijavec A.S., Wallace D.C. Variable genotype of Lebcr's hereditary optic neuro­pathy paiients//Amcr. J. Ophthalmol. — 1990. - Vol. 109. N 5. - P. 625-631.

l.tinkes A., Hartung V., Magarino C. et al. Refinement of the OPAI gene locus on chromosome 3q28—q29 to a region of 2— H cM, in one Cuban pedigree with autoso­mal dominant optic atrophy type Kjcr// Amer. .1. Hum. Genet. — 1995. — Vol. 57. - P. 968-970.

Mackey D., Butter}' R.G. Leber's hereditary

optic neuropathy in Australia//Austr. NZ J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 20, N2.-P. 177-184.

Mackey D., Nasioulas S., Forrest S. Finger prick blood testing in Leber hereditary optic ncuropathy//Bril. J. Ophthalmol. — 1993. - Vol. 77, N 5. - P. 311-312.

Metre F., de l.aey J.J., de Bie S. et al. Domi­nant optic nerve atrophy with progressive hearing loss and chronic progressive external oplulialnioplegia (CPEO)//Oph-Ihalmic. Pacdiatr. Genet. — 1985. — Vol. 5, N 2. - P. 91-97.

Meyer £., Navon D., Aloni (J. et al. Bilateral optic atrophy associated with abnormality of chromosome No. 2//Metab. Pediatr. Syst. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 7, N 3. -P. 207-210.

Mdller H. U. Reccssively inherited, simple optic atrophy — docs it exist ? // Ophthalmic. Paediatr. Genet. - 1992. -Vol. 13, N 1. -P. 31-32.

Monaco /■"., Pirisi A., Sechi G.P., Mutant R. Complicated optic atrophy (Bchr's disease) associated with epilepsy and amino acid imbalance//Europ. Neurol. — 1979. — Vol. 18, N 2. - P. 101-104.

Mueller-Jensen A., Bushart W., Steindinger J. el al. Die Lebcr'sche Optikusalrophie (Eine interdisziplinarc Studic)//Klin. Mbi. Au-genhcilk. - 1978. - Bd 172, H. 4. -S. 831-842.

Mailer J., Zeman W. Dcgeneresccnce systc-maiisee optico-cochleo-dentale//Acta Neu­ropath. - 1965. - Vol. 5, N 1. - P. 26-39.

Nakamura M., Yamamoto M. Variable pattern of visual recovery of Leber's hereditary optic neuropathy//Brit. J. Ophthalmol. — 2000. - Vol. 84, N 5. - P. 534-535.

Newman N.J. Optic neuropathy//Neurolo-gy. - 1996.-Vol.46, N2.-P. 315-322.

Ntkoskelainen E. A'., Savonlaus M. -L., Wanne O.P. et at. Leber's hereditary optic neuroretinopathy, a maternally inherited disease: a genealogic study in four pedigrees//Arch. Ophthalmol. — 1987. — Vol. 105, N 5. - P. 665-671.

Nikoskelainen E.K., Ifuoponen K., Juvonen V. et al. Ophthalmologic findings in Leber hereditary optic neuropathy, with special reference to mtDNA niutations//Ophthal-mology. - 1996. - Vol. 103, N 4. -P. 504-514.

Oostra R.J., Bolhuis P.A.. Bleeker-Wagermakers F.M. Mitochondrial DNA analysis as a diagnostic tool in singleton cases of Leber"s hereditary optic neuropalhy//Ophthalmic. Paediatr. Genet. - 1993. - Vol. 14. N 3. -P. 109-115.

771

49"

Votruha M., Moore A.T., Bhatkuharya S.S. Clinical features, molecular genetics, and pathophysiology of dominant optic ;itro-phy//J. Mcd. Genet. - 1998. - Vol. 35, N 10. - P. 793-800.

Went L.N., de Vries-de Mot E.C., Volker-Dieben H.J. A family with apparently sex linked optic atrophy//.). Mcd. Genet. — 1975. - Vol. 12, N I. - P. 94-98.

Wilichowski E., Ohlenbu.sc/i A., Hanefeld F. Characterization of the milochonclrial

genome in chidhood multiple sclerosis. 11. Multiple sclerosis without optic neuritis and LHON-associated genes//Neuropcdial-rics. - 1998. - Vol. 29, N 6. - P. 307-312.

Yen M.Y., Lee H.C., WangA.G. el at. Exclusive homoplasmic 11778 mutation in mito­chondria] DNA of Chinese patients with Leher"s hereditary optic neuropathy// Jap. J. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 43, N 3. -P. 196-200.