Глава 14

Н АСЛЕДСТВЕННЫЕ АТРОФИИ ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА И ОПТИЧЕСКАЯ НЕИРОПАТИЯ ЛЕБЕРА

И.М. Мосин

Атрофия зрительного нерва — патоло­гическое состояние, обусловленное поражением аксонов зрительного нер­ва и являющееся следствием различ-ных заболеваний зрительных путей на протяжении от сетчатки до латераль-ных коленчатых тел.

Офтальмоскопически атрофия зри­тельного нерва проявляется побледне-нием диска (рис. 14.1). Деколорация диска обусловлена уменьшением его васкуляризации, формированием гли-альной ткани и, возможно, наруше-ниями архитектоники оставшихся во-локон проксимальной части нерва, вызывающими аберрации при отраже-нии света.

По сложившейся в начале века тра-диции наследственные атрофии зри­тельного нерва классифицируют в за­висимости от характера их наследова-ния. На этом основании выделяют 3 основные группы наследственных атрофий зрительного нерва: аутосом-но-доминантные атрофии, аутосомно-рецессивные атрофии и митохондри-альную нейропатию зрительного нерва Лебера.

14.1. Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва

Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва — гетерогенная группа заболеваний, которые развива-ются у детей в широком временном диапазоне, — от пренатального пе­риода до 15 лет. Заболевание всегда двустороннее, но возможно асиммет-ричное развитие симптомов и функ-циональных нарушений. Снижение зрения у половины пациентов проис-

ходит постепенно на протяжении пер-вых 10—12 лет жизни. В случае мани-фестации заболевания в раннем воз­расте у пациентов часто наблюдается нистагм. Моносимптомная аутосом­но-доминантная атрофия зрительного нерва, так называемый вариант Kjer, встречается в популяции с частотой 1 : 50 000—1 : 10 000 у новорожденных [Kjer В. et al., 1996].

У большинства больных не отмече-но какой-либо закономерной связи с системными поражениями, хотя опи-саны семейные случаи атрофии зри­тельного нерва, сочетающейся с ней-росенсорной глухотой [Konigs-mark B.W. et al., 1974; Kollarits C.R. et al., 1979; Hoyt C.S., 1980], ментальны-ми нарушениями (около 10% пациен­тов) [Kjer P., 1959], офтальмоплегией и миопатией [Treft R.L. et al., 1984].

Рис. 14.1. Атрофия зрительного нерва. Побледнение диска нерва, отсутствие четкой дифференциации макулярного и фовеолярного рефлексов.

48 - 972

753

Классификаци. C.V. Lodberg и A. Lung (1950) классифипировали ауто-сомно-доминаптную атрофию зри-тельного нерва, используя в качестве основного признака возраст, в кото-ром манифестирует болезнь. Авторы выделили врожденную и инфантиль­ную формы заболеваниа. J. Cadwell и соавт. (1971) подраздсляли аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва на врожденную (или неонаталь-ную) и ювенильную (развиваюшуюся в возрасте 6—12 лет) формы. Однако классификаци!!, в основе которых ле-жит временной иринцип, не отражают клинические особенности различных форм аутосомно-доминантной атро­фии. Кроме того, формы заболевания, интериретируемые создателями этих классификаций как врожденные или инфантильные, могут манифестиро­ваь значительно позже, например в школьном возрасте.

Учитывая накоплени ый фактиче­ский материал, основываюшийся на гаких критериях, как тяжесть функ-циоиальных нарушений, результаты генетических исслсдований, сопутст-вуюи1ие офтальмологические и сис-темные проявлен ия, целесообрази© выделить следующие клинические ва­рианты аутосомно-доминантной атро-фии зрительного нерва:

• тяжелая форма;

• легкая форма;

• аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, сочетакмцаяся с врожденной глухотой;

« аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, соче таю щаися с глухотой, офтальмоплегией, диетак-сией и миопатией |Мосии И.М., 2001; Темин П.А., Казанцева Л.З., 2001; Kjer P., 1959; Kollarits C.R. et al., 1979; Hoyt C.S., 1980; Pe-arce W.G., 1985; Roggeveen H.C. et al., 1985].

В настоящее время диагностика раз­личных форм аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва основыва-ется на нейроофтальмологических и генетических исследованиях.

754

14.1.1. Изолированная аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва (вариант Kjer)

Генетические исследованиа. Ген OPAI, ответственный за развитис аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва у членов из трех датских семей, был виервые картирован H.Eiberg и со­авт. (1994) в теломере 3-й хромосомы (3q28-qter). Ген ОР1 наследуегся с пе-нетрантностью приблизительно 98 % IShapiro L.R. et al., 1969]. D.S. Rice и соавт. (1995) описали мутантную поро­ду мышей с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва, насле-дуемой с раэличной окспрессивностью и сцеплсиной с 16-й хромосомой, ко-горая гомологична 3-й хромосоме че­ловека. Сцепление заболевания с ло-кусом 3q было выявлени такжс у паци-ентов с аутосомно-доминантной атро­фией зрительного нерва, родившихся во Франции, Великобритании. CUJA, Кубе и Японии (Bonneau D. et al., 1995; Lunkes A. et al., 1995; Brown J. Jr.. 1997; Johnston R.L. et al., 1997; Votruba M. et al., 1997; Shimizu S. et al., 2002). Резуль­таты этих исследований позволили не-которым авторам сделать вывод о гене­тической гомогенности данного забо­левания во веем мире [Bonneau D. el al., 1995|. Между тем, в Великобрита-нии при генетическом исследований пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зригельною нерва хромо-еомная мутация в области 3q27—q29 установлена у пациентов в 8 из 9 об-следованных родословних [Johns­ton R.L. et al., 20011. He исключено, что ген, вызываюший развитие легкой формы заболевания, локализуется во 2-й или 18-й хромосомах [Kivlin J.D. et al., 1983; Meyer E. et al., 1983; Votru­ba M. et al., 1998|.

Морфологические исследования. В хо­де гистологических исследований уста-новлено, что аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва является следствием первичной дегенераммм ганглиозных Ю1еток сетчатки 1 Kjer P., 1956, 1959; Johnston P.B. et al., 19791.

Клинические проявлениа. При оф­тальмоскопни у пациентов с тяжелой и легкой формами аутосомно-доминант-ной атрофии зрительного нерва одина-коно часто определяют тотальное или височнос побледнение диска зритель­ного нерва. У 89 % пациентов с частич-ной деколорапией диска зрительного периа происходит расширение его экс-кавашвд до 0,5 РД и более [Foumi-erA.V. et al., 2001], a также истончение слоя нервных волокон сетчатки. Рас­ширенная эксканация обычно имест треугол ьную конфигураци ю [Johns­ton R.L. el al., 1999; Founder A.V. et al., 20011. A.V.Fourier и соавт. (2001) обна-ружили у всех пациентов е аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва наличне серого «полумесяца» (пигментированного венчика) п преде­лах нейроретиналыюго края.

Изменения на глазном дне выявля-ются у всех гюраженных членов из се­мей больных с аутосомно-доминант-ной атрофией зрительного нерпа, но на разном возрастном уровне — лишь у 50 % пациентов побледнение диска зрительного нерва и расширение его экскавации наблюдается в возрасте до 10 лет.

Побледнение диска зрительного нер-иа — наиболее важный клинический признак аутосомно-доминантяой атро­фии зрительного нерва, иозволяющий дифференцировать непораженных чле­нов семьи от больных. Значимость из-иененин диска и слоя нервных волокон сетчатки при выявлении членов семей с аутосомно-доминантной атрофией зри­тельного нерва может быть аналогична юи ситуации, которая возникает при офтальмоскопической диагностике глаукомы. Известно, что у пациентов с глаукомой дефекты в поле зрения опре­деля ют лишь тогда, когда поражено не мёнее 40 % аксонов зрительного нерва |Sornmcr A. et al., 1991]. Кроме того, структурные изменения в слое нервиы\ волокон сетчатки находятся у 88 % па­циентов с повышением внутриглазного давления еще до момента первого обна­ружени» у них дефектов в поле зрения [Quigley H.A. ct al., 1982|.

У некоторых больных с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва наблюдаюгся нистагм и косогла­зие. Нередко у пациентов с данной па-гологией отмечают отставание в пси­хическом разветвй [Johnston P.B. et al., 1979]. В то жс время R.L.Johnston и со­авт. (1999) при исследовании 43 пора-женных членов из восьми семей с аугосомнО'доминантно!} атрофией зрительного нерва, спепленной с ге­ном ОРАI теломера 3-й хромосомы, не обнаружили нистагма, нейросенсор-ной глухоты или задержки психиче­ского развития ни у одного из них. Ве-рОЯТНО, данный фахт также можно считать подтверждением генетической гетерогенности заболенания.

Зрительные функцни. Снижение ост­роты зрения у 58 % бо;1ьных с аутосом-но-доминантной атрофией зрительно­го нерва, сцепленной с областью 3q27—q29, развивается до 11-летнего возраста. Острота зрения лучше видя-шего глаза у больных с изолированной аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва варьируёт от «пра­вильной светопроекции» до 0,9 и мо­жет оставаться неизменной в течение пескольких десятилети.

Острота зреиия составляет 1,0—0,6 у 40 % пациентов, 0,5-0,2 — у 45 %, 0,1-0.03 -- у 15 % [Kjer P., I959; Elliott D. et al., 1993]. Функииональ-ный прогноз для большинства пациен­тов неутешителен: приблизительно у 50 % больных в возрасте старше 60 лет острота зрения не превышает 0,05.

У пациентов с легкой формой ауто­сомно-доминантной атрофии зритель­ного нерва острота зрения составляет 0,2—1,0. Острота зрения снижается постепенно. Заболевание никогда не приводет к слепоте. Средняя острота зрения у больных этой группы в воз­расте 45 лет составляет 0,15 [Volker-Dieben H.J. et al., 1978].

При периметрии у 50 % больных с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва выявляют централь-ную или центроцекальную скотому, расширение слепого пятна и парацен-

755

Рис. 14.2. Патгерн-реверсивныс ЗВП больного с атрофией зрительнего нерва в возрасте 6 мес (а) и здорового ребенка того жс возраста (б).

У больного нарушени конфигураци*! ЗВП в ответ на паттерны 2Н — 220' (отмечается выпа­дение отцельных компонентов реакций). зна­чительно снижена амплитуда и удлинени ла-тситпость по^гштитшого компонента Р100; ЗВП I. ОТВвГ на реверси вные паттерны 14' отеутст-вуют. По оси абсцисс — время анализа, ме: по оси ординат — размеры составляющих эле­ментов паттернов, угл. мин.

тральние дефекты [Johnston P.B. et al., 1979; Kollarits C.R. ct al., 1979; Johns­ton R.L. et a!.. 1999; Shimuzu S. ct al., 2002). Периферические границы поля зрения обычмо пс изменемы. При цве­товой периметрии отмечается инвер-сия красных и голубых изоптер. У 30 % нораженных членов семей измснений в ноле зрения не обнаруживают.

В ранней стадии заболеваниа цвето­вое зрение у пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительного нерва может оставаться нормальным. По мере снижения остроты зрения по-я ил ястся тританоп ия, которая при прогрессировании заболевания может сочетаться с нарушениями носприятия в крас но-зеленой части спектра |John-ston P.B. et al., 1979). У 62 % пациентов с аутосомно-доминантной атрофией зрительнего нерва, сцепленной с ге­ном ОРА1 в 3-й хромосоме, при иссле-довании цветового зрения определяют неклассифицируемые изменения цве-товосприятия, у 36 % — желто-голубую дисхроматопсию, у 1 % — красно-зеле-ные дефекты [Johnston R.L. ct al., 1999; Shimuzu S. et al., 20021.

У больных с нормальной или незна­чительно сниженной (до 0,6—0,9) ост­ротой зрения выявляют снижение про­странственной контрастной чувстви-тельности в области высоких и сред­них пространственных частот, в тяже-лых случаях — снижение контрастной чувствительности во веем частотном диапазоне.

Электрофизиологические исследова-ния. ЭРГ и ЭОГ у иациентов с ауто­сомно-доминантной атрофией зритель­ного нерва обычно нормальные. Опрс-деляется избирательное снижение ам­плитуды волны N95 ПЭРГ при сохра-нении нормальных параметров волны P50[PapstN.etal., 1985]. При регистра-ции ЗВП в ответ на стимуляцию вспышкой приблизителы^ у НО % па­циентов происходит снижение ампли­туды компонента Р100, у 50 % — удли­нение его латентности. При регистра-ции ЗВП на реверсивные паттерны у всех больных отмечают нарушение конфигурации ответов, снижение ам­плитуды и удлинение латентности ком­понента Р100 (рис. 14.2) |Мосин И.М, 2001; Kline L.₍ Glaser J.. 1979].

Особос значение ЗВП приобретю! при обследовании неиораженных чле­нов семей и выявлении еубклиниче-ских форм заболевания в родословных с аутосомно-доминантной атрофией зрителыюго нерва.

Дифференциа.1ьная диагностика. Ау-тосомно-доминантную ачрофию зри­тельного нерва у пациентов в возрасте 5—6 лет и старше необходимо диффе-ренцировать от алиментарных, токси­ческих и компрессионных атрофий зрителыюго нерва, поражений постге-никулярных зрительных путей рахаич-ной зтиологии, демиелинизируютих заболевапий первной системы, колбоч-ковых дистрофий, нор моте нзивной глаукомы, а также от других наследст­венных атрофий зрительного нерва. Дифференциальная диагностика бази-руется на данных семенного анамнеза, результатах биомикро- и офтальмоско­пни, топометрии, психо- и электрофи­зиологических исследований, MPT, KT и нейросомэтического обследования.

756

Наибольшие сложности возникают при обследовании детей раннего воз­раста. Конеультируя детей мерных ме-сяцев жизни с нарушениями поведен­ческих зрительних реакиий (а иногда и без них), мы нередко отмечали елу-чаи гипердиапюстики, когда офталь­мологи ошибочно устанашшвали ди-агноз «врожденная (или инфантиль­ная) атрофин зрительного нерва» здо-ровым (с тонки зрения офтальмолога) детям с отягощенным семенным анамнезом или детям с задержкой зрительнего созревания. Неправиль-Hbiii диагяоз основывался, как прави­ло, на результатах офтальмоскопни (бледность диска зритедьного нерва у грудных детей, расширение и углубле­ние экскавации диска, нечеткая диф-ференциаиия макулы). В ряде случаев это влекло ул собой проведение неадс-кватного лечения и многочисленных диагностических манипуляций, в том числе инвашвных. Такие ошибки, к сожалению, встречаются достаточно часто. Они обусловлены сложностями офтальмоскопни вследствие активно-го поведения младениев, незнания особенносте» глазного лна и нюансов нейроофтальмологической диагности­ки у детей раннего возраста.

Если у летей в возрасте 2—6 мес с нарушениями поведенческих зритель-ных реакций или другой офт&чьмоло-гической симптоматикой (например. нистагмом и/или косоглазием) внеш-ний вид диска зрительнего нерва и

сетчатки при офтальмоскопни вызыва-ет сомнения в их пормальности, необ-ходима дифференаиальная диагности­ка с атрофией зритсльного нерва, амав-розом Лебера, колбочковыми дистро-фиями, перинатальными поражениами ПОСТгеникулярных зрительних путей, врожденной моторней апраксией и за-держкой зритсльного созревания (табл. 14.1) |Мосин И.М. и др., 1990; Фильчи-кова Л.И. и др., 1994; Мосин И.М., 2001; Мосин И.М. и др., 2002). Таким детям показаны элсктрофизиологиче-ские (регистрация ЭРГ и ЗВП) и ней-ро радиологи чес кие (в грудном возрасте предпочтительнее НСГ или МРТ) ис­следованиа. В случае выявления у мла-денца изменений амплитулно-врсмен-ных параметров ЗВП (на фоне интакт-ной ЭРГ) no сравнению с возрастной нормой целесообразю повторите об­следование через 1—2 мес, чтобы про-следить при помоши ЗВП эволюцик> зрительных функиий паииенга, ис(С1ю-чить обуслоа1енные поведением ре­бенка артефакты и другие погрешно­сти, отмечаемыс в процессе регистра-ции ЗВП в первыс месяцы жизни.

14.1.2. Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, сочетающаяся с врожденной глухотои

Впервые сочетание наследственных атрофин зрительного нерва и глу-хоты было описано Н. Gernet (I963).

757

B.W. Konigsmark и соавт. (1974) сооб-шили о семье, в которой у 6 членов из 4 поколенни были обнаружсны врож­денная глухота и развивающаяся в среднем возрасте атрофия зрительного нерва. В 1979 г. C.R. Kollarits и соавт. ОПНСали другую семью, у членов кото­рой была установлет такая же сим-п тематика.

У больных с аутосомно-домипант-ной атрофией зрительного нерва, со-четаюшейся с врожденной глухотой, снижение остроты зрения и офтальмо­скопические изменения появляются в возрасте 20—30 лет. Острота зрения снижается постепенно, нарьируя от 0,15 до 0,7 (Konigsmark B.W. et al.. 1974; Kollarits C.R. et al., 1979; Hoyt C.S., 1980|. Между тем зрительные наруше-ния у пациентов с аутосомно-доми-нантной атрофией зрительного нерва, сочетающейся с врожденной глухотой, могут разниваться в более раннем воз­расте IDcutman A.F., Baarsma G.A., 1977; Hoyt C.S., 1980]. В частности, B,W. Konigsmark и соавт. (1974) описа-ли 9-летнего мальчика из пораженной семьи, у которого были дисхромато-псия и выраженнос побледнение ви-сочной половины диска зрительного нерва, хотя острота зрения составляла 20/15, а периферические границы по-лей зрения сохранялись в норме.

Пока остается неясным, является ли аутосомно-доминантная атрофия зри­тельного нерва, соче гающаяся с врож­денной глухотой, фенотипическим ва­риантом болезни Kjer, патологией, обусловленной другой генетической аномалией, или генетически гетеро­генней группой заболеваний сосхожи-ми фенотипическими проявлениями.