67.Клиническая фармакология гликопептидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Гликопептиды: ванкомицин и тейкопланин.

Обладают преимущественно бактериостатическимдействием, связанным снарушением синтеза клеточной стенки микроорганизмов, иузким спектромактивности.

Ванкомицин—препарат выбора для лечения инфекций, вызван- ных грамположительнымикокками,устойчивыми кдругим антимик- робным препаратам. Активен вотношении стафило- кокков, включая MRSA,пневмококков (включая полирезистентные),атакже Clostridiumdifficile. Энтерококкиумерен- но чувствительны к препарату.Препарат не влияет на грамотрицательные микроорганизмы.

Фармакокинетика.Ванкомицинне всасывается при приёме внутрь. При внутривенном введении хорошо распределяется ворганиз- ме. Через ГЭБпроникает лишь при воспалении оболочек мозга, не метаболизируется,выводится почками.

Показания—системные инфекции, вызванные MRSA,коагула- зоотрицательными стафилококками,антибиотикорезистентными пневмококками,энтерококками.Ввиду высокой активности вотно- шении С. difficileпрепарат применяют обычно внутрь при псевдомем- бранозном колитевслучае неэффективности метронидазола.Иног- да ванкомицинназначают для антибиотикопрофилактикивпред- и послеоперационный периоды.

Побочные действия. Флебиты(для их предупреждения препарат следует вво- дить вмаксимальном разведении имедленно). Специфический по- бочный эффект —синдром «красной шеи»(или «красного человека»), проявляющийся гиперемией кожи груди ишеи, тошнотой, арте- риальной гипотензией.Развитие этого синдрома связано санафи- лактоидной реакцией, вызванной высвобождением гистаминапри быстром внутривенномвведении препарата. Возможны ото- инейро- токсическоедействия.

Противопоказания. Индивидуальная чувствительность к препарату.

Взаимодействия. С анесттетиками увеличивается риск риск возникновения гипотензии, эритемы, крапивницы, также возможно развитие анафилактоидных реакций. Антигистамины могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах, вертиго). Не рекомендуется назначение с другими ототоксичными препаратами.

94. Клиническая фармакология гепатопротекторов Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

В эту группу включены ЛС, повышающие устойчивость гепатоцитов к неблагоприятному воздействию различных факторов.

К ним относят:

• ингибиторы перикисного окисления липидов,

• эссенциальные фосфолипиды,

• препараты растительного проис­хождения.

1. Ингибитор перекисного окисления липидов (ПОЛ) — тиоктовая кислота, являющаяся коферментом окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, нормализует энергетический, углеводный и липидный обмены, регулирует ме­таболизм ХС. При курсовом лечении препарат улучшает:

- функции печени,

-снижает повреждающее действие токсических экзогенных и эндогенных веществ.

Фармакокинетика:

Тиоктовая кислота быстро всасывается из кишечника. Биодоступность приблизительно равна 30%, в печени препарат подвергается окислению и конъюгации, выводится преимущественно почками в виде неактивных метаболитов (80—90%). Т_1/2равен 20— 50 мин.

Побочное действие:

• При приёме препарата могут развиться гипогликемия,

• аллергические реакции,

Взаимодействия с другими ЛС:

Несов­местим с растворами Рингера и глюкозы.

2. Эссенциальные фосфолипиды содержатся в эссенциале форте Н. Фосфолипиды (линолевая, линоленовая и другие ненасыщенные жирные кислоты) при курсовом лечении нормализуют метаболизм и про­цессы микроциркуляции в печени, улучшают её детоксицирующую функцию, а также оказывают нормализующее влияние на липидный состав крови.

3. К гепатопротекторам растительного происхождения относят:

— Гепатофальк планта содержит сухой экстракт плодов расторопши пятнистой, травы чистотела большого и куркумы яванской.

Препарат стабилизирует мембраны гепатоцитов, обладает антиоксидантной активностью, препят­ствует проникновению в клетку ряда гепатотоксических веществ. Помимо этого, он повышает синтез белка в печени, обладает про­тивовоспалительной и антибактериальной активностью.

Показания к применению:

• Токсические поражения печени (в том числе алкогольные и лекарственные),

• острый и хронический гепатит различной этиологии и цирроз печени (в качестве поддерживающей терапии),

• болевой синдром (спастического характера) при заболеваниях желчного пузыря и желчевыводящих путей (хронический холецистит, холангит, дискинезии желчного пузыря и желчных путей) и других заболеваниях ЖКТ,

• Дилатация желчных протоков и варикозное расширение вен органов ЖКТ,

• Диспепсия.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата,

• закупорка желчных путей,

• Обтурационная желтуха.

Побочное действие:

• Аллергические реакции,

• При длительном применении – диспептические расстройства.

— Силибинин взаимодействует в печени со свободными радикала­ми, прерывает процесс ПОЛ, препятствует разрушению клеточ­ных структур.

В гепатоцитах он стимулирует синтез структурных и функциональных белков, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию клеток.

Фармакокинетика:

Плохо всасывается в ЖКТ, подвергается кишечно-печёночной циркуляции, метаболи-зируется в печени путём конъюгации, выводится преимуществен­но с жёлчью в виде глюкуронидов и сульфатов. Период полувыведения препарата ра­вен 6 ч.

Показания к применению:

• Состояние после перенесенного гепатита вирусной и токсической этиологии, травм печени;

• хронические гепатиты, цирроз печени;

• токсические поражения печени (в т.ч. обусловленные применением аминогликозидов, тетрациклина, иммунодепрессантов, НПВС, противотуберкулезных препаратов, барбитуратов, транквилизаторов);

• профилактика атеросклероза.

Противопоказан при гиперчувствительности к его компонентам.

Побочное действие:При приёме препарата возможно развитие диареи.

Клиническая фармакология пероральных и парентеральных контрацептивных средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (комбинированные пероральные контрацептивы)

Эти препараты содержат эстроген (чаще всего этинилэстрадиол) и синтетический гестаген. Экзогенные эстрогены в пролиферативную фазу менструального цикла по принципу отрицательной обратной связи угнетают выработку ФСГ гипофиза, что замедляет рост и созревание фолликулов в яичниках. Экзогенные гестагены угнетают выделение ЛГ гипофиза, что приводит к подавлению овуляции. Кроме того, под влиянием гестагенов железы шейки матки выделяют плотную вязкую слизь, затрудняющую проникновение сперматозоидов в полость матки. Снижение перистальтики маточных труб, обусловленное гестагенами, приводит к несвоевременному попаданию оплодотворенной яйцеклетки в полость матки. Под влиянием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов возникают изменения в структуре эндометрия, что затрудняет нормальную имплантацию оплодотворенной яйцеклетки. Указанные эффекты эстрогенов и гестагенов используют для прерывания беременности.

В составе комбинированных пероральных контрацептивов гестагенные влияния значительно превышают эстрогенные, поэтому контрацептивное действие препаратов обусловлено, в основном, гестагенным компонентом. Роль эстрогенов заключается в потенцировании ингибирующего действия гестагенов на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза.

В связи с тем, что систематический прием эстрогенов может способствовать развитию тромбозов (эстрогены стимулируют синтез прокоагулянтов в печени), содержание эстрогенов в таблетках обычно не превышает 35 мкг.

Классификация комбинированных пероральных контрацептивов по схеме комбинации эстрогена и гестагена

Выделяют 3 основных типа препаратов: монофазные, двухфазные и трехфазные.

Монофазные контрацептивы. К ним относят препараты, содержащие постоянную на протяжении всего цикла приема дозу эстрогена и гестагена. К монофазным препаратам, содержащим низкие дозы эстрогенов относят:

- диане-35* (этинилэстрадиол 35 мкг и ципротерон 2 мг);

- жанин* (этинилэстрадиол 30 мкг и диеногест 2 мг);

- ярина^* (этинилэстрадиол 30 мкг и дросперенон 3 мг);

- логест* (этинилэстрадиол 20 мкг и гестоден 75 мкг);

- фемоден* (этинилэстрадиол 30 мкг и гестоден 75 мкг);

- минизистон* (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 125 мкг). В связи с цикличностью продукции женских половых гормонов

применяют двух- и трехфазные препараты.

Двухфазные препараты (в настоящее время их практически не используют). Содержание эстрогена во всех таблетках одинаково; доза гестагена увеличена во второй фазе приема. К ним относят:

- антеовин (этинилэстрадиол 50 мкг и левоноргестрел 0,05 и 0,125 мг).

Трехфазные препараты. В этих препаратах увеличение дозы гестагена происходит двухступенчато. К ним относят:

- триквилар* (этинилэстрадиол 30, 40 и 30 мкг и левоноргестрел 0,05, 0,075 и 0,125 мг);

- три-мерси* (этинилэстрадиол 35, 30 и 30 мкг и дезогестрел 0,05, 0,1 и 0,15 мг).

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты содержат 21 таблетку (драже) в упаковке. Препараты начинают принимать с первого дня менструального цикла и принимают последовательно в одно и то же время в течение 21 дня; затем следует 7-дневный перерыв. При пропуске приема таблетки или увеличении интервала между приемами происходит снижение контрацептивной эффективности препаратов.

Дополнительные свойства комбинированных пероральных контрацептивов

Наряду с контрацептивным действием некоторые препараты оказывают дополнительные благоприятные эффекты, обусловленные входящим в их состав гестагеном. Выделяют комбинированные пероральные контрацептивы, обладающие антиандрогенными свойствами (диане-35^*, жанин^*), и препараты, сочетающие антиандрогенные и антиминералокортикоидные свойства (ярина^*).

Антиандрогенное действие комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих ципротерон (диане-35^*) и диеногест (жанин^*), проявляется в уменьшении роста волос при гирсутизме, торможении выпадения волос при алопеции, улучшении состояния кожи при угревой сыпи и жирной себорее. В связи с этим у женщин с признаками гиперандрогении (гирсутизм, акне, жирная себорея) предпочтительнее использовать комбинированные пероральные контрацептивы в состав которых входят гестагены с антиандрогенными свойствами. Жанин* за счет содержащегося в его составе диеногеста эффективен при эндометриозе.

Антиминералокортикоидное действие препарата ярина* обусловлено гестагеном дроспереноном, препятствующим эстрогензависимой

задержке жидкости. Благодаря этому эффекту дросперенон устраняет симптомы, связанные с задержкой ионов натрия и воды (нагрубание молочных желез, увеличение массы тела, повышение АД). За счет наличия антиандрогенной активности уменьшает проявления угревой сыпи, себореи и гирсутизма. Кроме того, ярина^* подавляет симптомы предменструального синдрома.

Коррекция нарушений менструального цикла. Помимо предупреждения беременности комбинированные пероральные контрацептивы эффективны при нарушениях менструального цикла. У многих женщин он становится более регулярным, происходит уменьшение объема кровопотери, реже возникают железодефицитная анемия, боль внизу живота перед менструацией.

Снижение риска развития рака тела матки и яичников. Такое действие обусловлено гестагенами, которые блокируют митогенный эффект эстрогенов на протяжении всего цикла их приема.

Побочные эффекты комбинированных пероральных контрацептивов

Побочные эффекты со стороны ЖКТ: тошнота, крайне редко рвота.

Побочные эффекты со стороны репродуктивной системы:межменструальные кровянистые выделения, аменорея, нагрубание и болезненность молочных желез.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы.

На фоне приема препаратов могут возникать отеки и повышаться АД. У некоторых женщин прием комбинированных контрацептивов вызывает головную боль.

Этинилэстрадиол, входящий в состав пероральных контрацептивов, вызывает повышение концентрации факторов свертывания, что может способствовать образованию тромбов как венозных, так и артериальных. Однако у здоровых некурящих женщин одновременно активируется система фибринолиза, поэтому в целом свертываемость крови практически не изменяется. У курящих женщин этот компенсаторный эффект уменьшен, из-за чего возрастает риск тромбоэмболии. По этой причине применение комбинированных оральных контрацептивов у курящих женщин противопоказано.

Гестагенные контрацептивы

Эти препараты содержат только гестагены (левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон и др.). Различают гестагенные пероральные

контрацептивы («мини-пили») и внутриматочные гестаген-содержащие контрацептивы.

Гестагенные пероральные контрацептивы

Они содержат микродозы (30-500 мкг) гестагенов. По механизму действия они отличаются от комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Овуляция при их использовании у большинства женщин сохраняется; противозачаточное действие связано с повышением вязкости шеечной слизи, нарушением координированных сокращений маточных труб и процесса имплантации. Отсутствие эстрогенного компонента снижает контрацептивную эффективность «мини-пили». К основным преимуществам контрацепции с использованием пероральных гестагенных препаратов относят отсутствие эстрогензависимых осложнений.

К «мини-пили» относят: экслютон^* (500 мкг линэстренол) и чарозетта^* (75 мкг дезогестрела).

Показания к назначению:

- послеродовая контрацепция у кормящих женщин, поскольку чистые гестагены не влияют на количество и качество материн- ского молока, а также на продолжительность лактации;

- контрацепция у женщин в позднем репродуктивном возрасте и у курящих женщин, но при строгом соблюдении режима приема препаратов.

Их принимают в постоянном режиме (ежедневно), без перерывов, по одной таблетке с первого дня менструального цикла в одно и то же время.

Побочные эффекты гестагенных контрацептивов:

- нарушение менструального цикла;

- метроррагии (нерегулярные маточные кровотечения).

Внутриматочные гестагенсодержащие контрацептивы

К ним относят внутриматочную систему с левоноргестрелом (мирена^*) - полиэтиленовую Т-образную систему с мягкими гибкими горизонтальными ветвями. На ее вертикальном стержне раз- мещен резервуар, содержащий 52 мг левоноргестрела. Покрывающая резервуар мембрана обеспечивает непрерывное выделение гормона со скоростью 20 мкг/сут. Мирену* вводят в полость матки, и эффект ее сохраняется на протяжении 5 лет.

Внутриматочное введение левоноргестрела подавляет пролиферацию эндометрия и способствует образованию вязкой (густой) слизи,

которая предупреждает проникновение спермы в матку, угнетает подвижность и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции. Совокупность перечисленных механизмов обеспечивает контрацептивный эффект препарата, который используют для длительной контрацепции (до 5 лет), особенно у рожавших женщин, а также с целью защиты эндометрия от гиперплазии во время заместительной терапии эстрогенами.

В связи с тем, что мирена^* действует преимущественно локально, системные побочные эффекты (головная боль, изменение настроения, акне, гирсутизм) возникают редко.

Экстренные (посткоитальные) контрацептивы

К этой группе относят препараты, которые женщина может использовать для предупреждения беременности после полового акта без предохранения. Экстренную контрацепцию нельзя рекомендовать в качестве способа постоянного предохранения от беременности даже при редких половых актах.

Механизм действия посткоитальных контрацептивов - подавление или задержка овуляции, нарушение процессов оплодотворения, транспорта и имплантации яйцеклетки. Известно, что жизнеспособ- ность сперматозоидов в половом тракте женщины сохраняется от 3 до 7 сут, а неоплодотворенной яйцеклетки - 12-24 ч. В связи с этим назначать посткоитальные контрацептивы целесообразно в первые 24-72 ч после полового контакта.

Для экстренной гормональной контрацепции применяют: эстрогены, комбинированные эстроген-гестагенные препараты, гестагены, даназол и мифепристон.

Эстрогены. Экстренная контрацепция эстрогенами (этинилэстрадиол 0,5 мг в течение 5 дней) - высокоэффективна, однако побочные эффекты в виде тошноты и рвоты возникают часто. Кроме того, возможны осложнения, связанные с гиперкоагуляцией и риском тромбообразования.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты(этинилэстрадиол 0,1 мг и левоноргестрел 0,5 мг) принимают в первые 72 ч после незащищенного полового акта. Через 12 ч прием тех же доз препаратов повторяют. Могут возникать побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, головокружения, болезненности молочных желез.

Гестагены. С целью экстренной контрацепции используют гес- тагенный препарат постинор^*, содержащий 0,75 мг левоноргес-

трела. Его назначают двухкратно с перерывом в12 чв течение 48-72 ч после незащищенного полового акта. Контрацептивная эффективность препарата высокая. Основной недостаток - побочные эффекты в виде меноррагий (длительные и обильные маточные кровотечения), нарушение менструального цикла, тошнота, головные боли, головокружение. Его можно назначать только в экстренных, исключительных случаях, не чаще, чем раз в полгода, и только под контролем врача. Самостоятельное и регулярное использование препарата без наблюдения у врача может привести к тяжелым осложнениям.

Даназол - синтетический препарат стероидной структуры, производное 17а-этинилтестостерона. По фармакологическим свойствам препарат относят к частичным агонистам гестагеновых рецепторов. Стимулируя гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, препарат угнетает выделение гонадолиберина и гонадотропных гормонов гипофиза. Это, в свою очередь, приводит к торможению овуляции и атрофии эндометрия. В качестве средства экстренной контрацепции его рекомендуют принимать дважды по 400 мг с интервалом в 12 ч в течение 72 ч после незащищенного полового акта.

Мифепристон - синтетический антагонист прогестерона. В качестве средства экстренной контрацепции препарат применяют в дозе 600 мг однократно в течение 72 ч после незащищенного полового акта или по 200 мг с 23-го по 27-й день менструального цикла. При назначении мифепристона возникает задержка менструации