18.1. Нарушения белкового, углеводного и липидного обмена

Нарушения обмена белков, жиров и углеводов возможны на всех этапах метаболизма, начиная с их поступления в организм и заканчивая выделением конечных продуктов их катаболизма. Причинами этих нарушений могут быть как избыток/недостаток поступления их с пищей, так и нарушение регуляции метаболических процессов. Следствием нарушения обменных процессов могут быть существенные расстройства функций органов, систем и организма в целом. Изучение механизмов этих расстройств является важным условием для диагностики и патогенетической терапии патологии обмена веществ.

18.1.1. Нарушения обмена белков

Белки организма - динамичные структуры, постоянно обновляющие свой состав вследствие непрерывно протекающих и тесно сопряженных процессов их распада и синтеза. Белки являются основной составляющей клеток и межклеточного вещества, обеспечивая пластическую функцию. Помимо этого белки в организме выполняют ферментативную, защитную, транспортную, гормональную функции. Часть белков окисляется, внося определенный вклад в обеспечение организма энергией.

Для оценки белкового обмена часто используют такой интегральный показатель как азотистый баланс (равновесие) - соотношение между количеством азота, поступившего в организм, и количеством азота, выведенного из него (в том числе с мочой и калом в составе мочевины, мочевой кислоты, креатина, солей аммония, аминокислот и т.д.).

Нулевой азотистый баланс (количество поступающего и выводящегося азота совпадает) характерен для взрослого здорового человека. Положительный азотистый баланс (количество азота, поступающего в организм, больше, чем выводящегося) наблюдается как в норме (при регенерации тканей или беременности), так и при патологии (при гиперпродукции СГ или полицитемии). Отрицательный азотистый баланс (количество азота, поступающего в организм, меньше, чем выводящегося) имеет место при голодании, стресс-реакциях, сахарном диабете, гиперкортицизме и т.д.

К типовым формам нарушения белкового обмена относят:

• несоответствие поступления белка потребностям организма;

• нарушения расщепления белков и всасывания аминокислот в ЖКТ;

• нарушение синтеза белка в клетке;

• повышение катаболизма и выведения белка;

• нарушение обмена аминокислот;

• нарушение транспорта аминокислот в органы и ткани;

• расстройство конечных этапов метаболизма белка.

Несоответствие поступления белка потребностям организма. Белки пищи являются незаменимыми компонентами пищевого рациона. Ежедневно у взрослого здорового человека распад белка составляет около 1 г белка/1 кг массы тела. Для обеспечения стабильности белковых молекул и поддержания нормального уровня их биосинтеза организму требуется постоянное пополнение запаса аминокислот.

Несоответсвие поступления белка потребностям организма приводит к алиментарной недостаточности белка, которая может быть как количественной (дефицит незаменимых аминокислот, голодание), так и качественной (низкая биологическая ценность пищевых белков). Аминокислоты, всосавшиеся в кишечнике и образовавшиеся вследствие распада собственных белков, в первую очередь используются для пластических целей. Из 20 аминокислот, образующихся при гидролизе белка, для здорового взрослого человека восемь являются незаменимыми (треонин, валин, лейцин, изолейцин, лизин, триптофан, фенилаланин, метионин). Для детей незаменимыми могут быть еще и такие аминокислоты как гистидин и аргинин. Другие аминокислоты могут претерпевать взаимопревращения в организме. При отсутствии хотя бы одной незаменимой аминокислоты нарушается синтез белка в организме. Недостаточное поступление белка с пищей нарушает динамическое равновесие белкового анаболизма и катаболизма, сдвигая его в сторону преобладания распада собственных белков. Более того, важно не только поступление с пищей всех незаменимых аминокислот, но и их определенное соотношение, близкое к соотношению белков человека. Недостаток незаменимой аминокислоты, наряду с нарушением синтеза белка, может сопровождаться специфическими проявлениями. Например, недостаточное поступление в организм метионина может сопровождаться нарушением жирового обмена, гистидина – снижением уровня Hb, аргинина – нарушением сперматогенеза.

Высокой биологической ценностью обладают белки животного происхождения (мяса, рыбы, молока).

Оптимальное общее количество белка, которое должно поступить в организм, колеблется в диапазоне 1,5-2,5 г на 1 кг массы тела в сутки. Потребность человека в белке зависит от пола, возраста, выполняемой физической работы. Эта потребность может увеличиваться при некоторых физиологических (детский возраст, беременность) и патологических процессах (туберкулез, период реконвалесценции после хирургических вмешательств, травм). Избыточное потребление белков с пищей также может иметь негативные последствия для организма, так как повышает нагрузку на органы пищеварения, увеличивает образование продуктов их неполного расщепления и гниения, способных вызывать аутоинтоксикацию. Обильное поступление в организм белков вызывает активацию межуточного обмена аминокислот, синтеза мочевины, а усиление экскреции конечных продуктов азотистого обмена увеличивает нагрузку на клубочковый и канальцевый аппарат почек.

Нарушение расщепления белков и всасывания аминокислот в ЖКТ. Причиной нарушения обмена белков часто является патология пищеварительного тракта, которая приводит к нарушению расщепления белковых компонентов пищи и всасывания аминокислот. Такие состояния могут возникать после резекции желудка или тонкого кишечника. Нарушение обмена белков после удаления значительной части желудка, снижения содержания и (или) активности пепсина в желудочном соке будет связано с недостаточной подготовкой пищевого комка к действию протеолитических ферментов кишечника. При патологических процессах в тонком кишечнике, панкреатитах (нарушении поступления сока поджелудочной железы в кишечник), камнях и опухолях протока поджелудочной железы возникают нарушения всасывания аминокислот в ЖКТ. Энтериты сопровождаются нарушением выработки фермента энтерокиназы, под влиянием которого трипсиноген переходит в трипсин, а последний в свою очередь катализирует трансформацию химотрипсиногена в химотрипсин. В этом случае нарушается расщепление белков до аминокислот, затрудняется их всасывание. При энтеритах, как правило, усиливается перистальтика кишечника, вследствие чего пищевой комок быстро проходит по пищеварительному тракту и не успевает в достаточной степени расщепиться кишечными пептидазами. Глютеновая энтеропатия характеризуется нарушением полостного и мембранного переваривания белков, а также торможением всасывания аминокислот.

Нарушение синтеза белка в клетке. На скорость синтеза белка особенно влияют гормоны. Они реализуют свое влияние через: повышение или снижение активности ферментов, участвующих в процессе "сборки" белковой молекулы; изменение транспорта аминокислот, необходимых для синтеза белка; повышение активности и скорости образования рибосом, осуществляющих синтез белка; повышение активности РНК-полимеразы и скорости образования мРНК.

Особую значимость для процессов синтеза белка имеет соматотропный гормон гипофиза (соматотропин, СТГ). Он способствует «сборке» белковых молекул, оказывает влияние на процессы формирования информационной РНК в ядре клеток. Поэтому гипофункция передней доли гипофиза, ответственной за инкрецию СТГ, ведет к угнетению белково-синтетических процессов и к замедлению развития организма. Синтез белка стимулируют и тиреоидные гормоны. Именно поэтому при врожденной гипофункции щитовидной железы наблюдается резкое отставание организма в росте и развитии. Процессы синтеза белка усиливают и половые гормоны.

Нарушения синтеза белка могут возникать при патологической мутации структурных генов. Нарушение синтеза Hb лежит в основе серповидноклеточной анемии. Такие нарушения могут выражаться в генетически обусловленном прекращении синтеза отдельных видов белка: глобулинов (агаммаглобулинемия), ферментов.

Угнетение синтеза белков в клетке (вследствие подавления трансляции и транскрипции) могут вызывать некоторые ксенобиотики (циклогексимид, дигидроксимасляный альдегид, метилглиоксаль), вещества растительного происхождения (аманитины – продукты ядовитых грибов рода Amanita) и лекарственные препараты (актиномицин, тетрациклины, макролиды).

Нарушение обмена аминокислот. Основными реакциями обмена аминокислот является их переаминирование и декарбоксилирование. Наряду с общими путями метаболизма, характерными для всех аминокислот, каждой из них присущи специфические пути обмена, в ходе которых аминокислоты могут выступать как связующее звено между обменом белков, жиров, углеводов. Нарушения обмена аминокислот существенно изменяют метаболизм белков и приводят к расстройствам обмена нуклеиновых кислот, липидов, витаминов, углеводов, электролитов и воды. Различают первичные (наследственные) и вторичные (приобретённые) расстройства метаболизма аминокислот. Особенно окислительное дезаминирование и ращепление аминокислот нарушается при патологии печени, развитии печеночной недостаточности. В условиях такой патологии снижается интенсивность синтеза белка, что сопровождается повышением уровня свободных аминокислот в плазме крови и моче.

Нарушения дезаминирования и трансаминирования могут возникать из-за недостатка пиридоксина, что имеет место при беременности, применении сульфаниламидных препаратов, фтивазида, а также при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в этих реакциях (недостаток рибофлавина, никотиновой кислоты и др.).

Усиление декарбоксилирования аминокислот может быть причиной увеличения образования биогенных аминов. Декарбоксилированию подвергаются некоторые аминокислоты: гистидин является предшественником гистамина, глутаминовая кислота – тормозного медиатора в ЦНС γ-аминомасляной кислоты, триптофан – серотонина, тирозин – ДА, А, НА.

Участие аминокислот в метаболических реакциях детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что та или иная аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в избытке в биологических средах: крови, моче, поте, цереброспинальной жидкости. При этом наблюдается дефицит вещества, которое должно было образоваться. Примеры наследственных нарушений обмена аминокислот, связанные с отсутствием или низкой активностью ферментов, приведены в табл. 7.

Нарушение транспорта аминокислот в органы и ткани. Для того, чтобы на рибосомах могли осуществляться процессы белкового синтеза, необходима доставка к ним аминокислот. Поэтому все патологические состояния, приводящие к затруднению мембранного транспорта, неизбежно будут сказываться на синтезе белка. Причинами нарушений трансмембранного переноса аминокислот являются мембранопатии различного генеза (первичные — генетические дефекты и вторичные).

Таблица 7

Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот и их клинические проявления

Аминокислота	Фермент	Клиническое проявление
Фенилаланин	Фенилаланингидроксилаза	Фенилкетонурия
Тирозин	Оксидаза n-гидрокси фенилпировиноградной кислоты	Алкаптонурия
	Оксидаза гомогентизиновой кислоты	Тирозиноз
	Тирозиназа	Альбинизм
Аргинин	Ксантиноксидаза	Ксантинурия
	Аргининсукциназа	Аргининсукцинатурия
Метионин	L-сериндегидратаза	Гомоцистинурия

Мембранопатии могут приводить к нарушениям транспорта аминокислот из кишечника в кровь, крови в гепатоциты, первичной мочи в кровь, из крови в клетки органов и тканей. Примеры: синдром Фанкони, цистинурия, отравления солями тяжёлых металлов (меди, кадмия, свинца, ртути). Транспорт аминокислот может нарушаться при сахарном диабете. Инсулин облегчает переход аминокислот через клеточные мембраны внутрь клеток и, таким образом, способствует синтезу белка и ослабляет глюконеогенез.

Повышение катаболизма и выведения белка. Повышение катаболизма белка отмечается при злокачественных новообразованиях и играет важную роль в патогенезе раковой кахексии.

Катаболическим действием обладают некоторые гормоны. Тироксин способен активировать тканевые катепсины и усиливать протеолиз. При гипертиреозе у больных развивается отрицательный азотистый баланс и креатинурия. Распад белков стимулируют и ГК (кортизол и др.). Расход белков увеличивается на нужды глюконеогенеза; при этом замедляется синтез белка. Активация процессов глюконеогенеза является причиной усиленного распада белков при сахарном диабете. Распад белка преобладает над его синтезом и при тяжелых инфекциях, травмах, ожоговой болезни, лихорадке. Потеря белков может происходить при патологии почек, сопровождающихся нефротическим синдромом, когда с мочой выводится из организма большое количество белка, вследствие чего возникает отрицательный азотистый баланс.

Расстройства конечных этапов катаболизма белка характеризуются нарушением образования и выведения из организма продуктов азотистого обмена: мочевины, мочевой кислоты, аммиака, креатинина, индикана.

Остаточный азот. Интегративный показатель белкового обмена в организме – содержание небелкового (остаточного) азота в крови. В норме его концентрация колеблется от 14,3 до 28,5 ммоль/л.

Аммиак. Из всех компонентов остаточного азота наиболее патогенными (цитотоксическими) свойствами обладает аммиак. Он беспрепятственно проникает через мембраны клеток, оказывая повреждающее действие на ферменты, компоненты цитозоля и мембран. В норме аммиак инактивируется внутриклеточно, вовлекаясь в реакции аминирования кетокислот. При аминировании, например, альфа-кетоглутаровой кислоты образуются глутаминовая кислота и её производное – глутамин (нетоксичное вещество).

Мочевина – важный компонент остаточного азота, является конечным продуктом обезвреживания аммиака. Главным образом, синтезируется в печени (в орнитиновом цикле) и гораздо меньше в других органах и тканях. Ее концентрация в крови находится в пределах 2,5-4,6 мМоль/л. Сама по себе мочевина не токсична. Она выводится из организма почками и потовыми железами. В условиях патологии (например, при почечной недостаточности) большое количество мочевины удаляется из организма через кишечник. Там она подвергается катаболизму кишечной флорой с образованием аммиака. Именно он и является одним из значимых (но не единственных) звеньев патогенеза уремии при почечной недостаточности.

Креатин и креатинин – продукты белкового обмена, уровни которых в крови и моче могут возрастать при почечной недостаточности, длительном голодании, сахарном диабете.

Общие проявления нарушений синтеза белка. Угнетение процессов образования белков и нарушение активности ферментов их биосинтеза ведут к глубоким изменениям клеточного метаболизма, вызывающим серьезные структурные и функциональные нарушения в организме. При этом в первую очередь страдают ткани, характеризующиеся высокой скоростью обновления белков, в частности, ЖКТ и кроветворные органы. В слизистой кишечника развивается атрофия эпителия, что в сочетании со сниженной активностью пищеварительных ферментов ведет к ухудшению всасывания пищевых веществ, усиливая белковую недостаточность.

Нарушение синтеза белка в костном мозге, снижение всасывания железа и витаминов в кишечнике приводят к угнетению кроветворения и развитию анемии.

Снижение интенсивности антителообразования проявляется в ослаблении иммунной защиты и снижении сопротивляемости организма инфекциям.

Длительная белковая недостаточность сопровождается распадом собственных белков. Особенно интенсивно расходуются белки печени, мышц, кожи. Уменьшается продукция белковых и пептидных гормонов. Отмечаются расстройства функции ряда эндокринных желез (гипофиз, надпочечники, щитовидная и половые железы). Нарушается репродуктивная функция. При значительном снижении синтеза белка возникает гипопротеинемия и уменьшается онкотическое давление крови, что ведет к развитию отеков. Особенно тяжело нарушение синтеза белка протекает в детском возрасте. При этом, помимо вышеперечисленных проявлений наблюдается задержка роста, физического и умственного развития ребенка.

Изменения содержания белков в плазме крови. Характерным проявлением нарушений белкового обмена в организме являются количественные и качественные изменения белков плазмы крови, изменения, имеющие важное диагностическое значение.

Уровень протеинемии является результатом соотношения процессов протеосинтеза и протеолиза в различных тканях и органах. В норме содержание белков в плазме крови составляет 65-85 г/л (альбумины – около 56%, а четыре фракции глобулинов – примерно 44%). В состав каждой фракции входят белки, выполняющие различные функции (транспортную, ферментативную, иммунную и др.). Различают следующие типовые нарушения содержания белков в плазме крови: гиперпротеинемия, гипопротеинемия, диспротеинемия, парапротеинемия.

Гиперсинтетическая (истинная, протеосинтетическая) гиперпротеинемия является результатом гиперпродукции белка (например, иммуноглобулинов), парапротеинов (при В-лимфоцитарных лейкозах, плазмоцитомах, множественной миеломе).

Гемоконцентрационная (ложная) гиперпротеинемия развивается в результате гемоконцентрации без усиления протеосинтеза (при ожоговой болезни, диарее, повторной рвоте, длительном усиленном потоотделении).

Гипосинтетическая (истинная) гипопротеинемия может быть первичной (врождённой, при болезни Брутона) и вторичной (приобретённой, симптоматической, при печёночной и почечной недостаточности, белковом голодании, гипоаминоацидемии различного генеза, ожоговой болезни).

Гемодилюционная (ложная) гипопротеинемия обусловлена гиперволемией (при гиперальдостеронизме или почечной недостаточности).

Диспротеинемия – нарушение нормального количественного соотношения между фракциями белков крови. Отмечается при воспалительных процессах, коллагенозах, расстройствах питания.

Парапротеинемии наблюдаются при множественной миеломе, лимфомах (опухолевые клетки синтезируют аномальные иммуноглобулины).

Диспротеинозы – патологические состояния, характеризующиеся изменением физико-химических свойств белков и расстройством их ферментативной, структурной, рецепторной и информационной функций. По преимущественной локализации патологического процесса различают клеточные и внеклеточные диспротеинозы. К внеклеточным диспротеинозам относят амилоидоз, гиалиноз, а также мукоидное и фибриноидное набухание.

Амилоидоз – нарушение белкового обмена, сопровождающееся образованием и отложением в тканях специфического белково-полисахаридного комплекса - амилоида. Развитие амилоидоза связано с нарушением белково-синтетической функции РЭС, накоплением в плазме крови аномальных белков, служащих аутоантигенами и вызывающих образование аутоантител. В результате взаимодействия антигена с антителом происходит осаждение грубодисперсных белков, участвующих в образовании амилоида. Отложение амилоида в органах и тканях приводит к существенному нарушению их функции. Патогенез амилоидоза, как и причины преимущественного поражения некоторых органов при разных его вариантах, остаются не ясными. К факторам, способствующим развитию амилоидоза, относят диспротеинемию, прежде всего гиперглобулинемию, отражающую извращенную белково-синтетическую функцию ретикулоэндотелиальной системы, и иммунологические изменения, касающиеся нарушения клеточной системы иммунитета (угнетение Т-системы, изменения фагоцитоза и т. д.).

Гиалиноз – состояние, сопровождающееся накоплением в соединительной ткани органов и тканей неамилоидного белка. Наиболее частые причины: хронические воспалительные процессы, состояния иммунной аутоагрессии и пропитывание соединительной ткани белками плазмы (при артериальной гипертензии, сахарном диабете, артериосклерозе).

К клеточным диспротеинозам относятся различные формы гемоглобинозов, которые представляют собой патологические процессы, в основе которых лежит наличие в крови одного или нескольких аномальных гемоглобинов – гемоглобинов с новыми свойствами (сниженный тропизм к кислороду, пониженная растворимость и т.д.).