28.3.2. Психостимуляторы (психотоники)

Психостимуляторы - средства психоаналептического действия, вызывающие психомоторную активацию как больных, так и здоровых лиц, оказывая преимущественное влияние на кору головного мозга.

К психостимуляторам относят амфетамины (фенамин), метилфен идат,синднонимины (сиднокарб, сиднофен), кофеин, пемолин, меридил (центедрин), пипрадол и некоторые другие препараты.

Фармакодинамика и механизм действия

Психостимуляторы временно повышают работоспособность, концентрацию внимания и поддерживают состояние бодрствования, снижают аппетит и массу тела. Некоторые из них могут оказывать эйфоризирующий эффект и приводить к развитию лекарственной зависимости. В медицинской практике используются как право-, так и левовращающие изомеры амфетамина. Декстроамфетамин и метамфетамин являются в 3-4 раза более сильными психостимуляторами, чем их левовращающий изомер, иногда их используют для стимуляции сердечно-сосудистой системы.

Психостимуляторы усиливают выброс всех моноаминовых нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и дофамина) в синаптическую щель (в том числе за счёт ингибирования активности МАО) и блокируют их обратный захват. Действие препаратов обнаруживается как на центральном, так и на периферическом уровнях. В ЦНС амфетамины стимулируют корковые и стволовые структуры, а также таламус и ядра среднего мозга. Стимуляция ретикулярной формации в этих областях ответственна за поддержание состояния бодрствования, стимуляция подкорковых структур вызывает улучшение настроения (чувство удовольствия) и снижение аппетита, а активация корковых нейронов приводит к повышению психомоторных реакций и улучшению деятельности когнитивной сферы. Амфетамины оказывают истощающий эффект на ЦНС и вслед за стимулирующим эффектом без увеличения дозы по механизму ауторегуляции (активация пресинаптических дофаминовых рецепторов) наступает торможение и развитие депрессии и усталости, с чем связывают быстрое формирование зависимости. Амфетамин в малых дозах может изначально оказывать парадоксально затормаживающее действие. Именно этот эффект используется для коррекции гиперкинетических расстройств у детей и подростков. Малые дозы препарата, по-видимому, стимулируют незрелые структуры ретикулярной формации, что позволяет уменьшить психомоторную активность и улучшить концентрацию внимания.

Клинические эффекты стимуляции периферической нервной системы (α- и β-адренорецепторов) проявляются в виде тахикардии, тахиаритмии и гипертензии. У некоторых больных амфетамин может парадоксально вызывать брадикардию вследствие активации барорецепторов при повышении артериального давления.

Амфетамин вызывает расширение зрачков и уменьшает кровенаполнение (отёк) слизистых оболочек, т.е. оказывают эффекты симпатомиметиков (например, эфедрина). Метилфенидат (риталин) близок по химической структуре и механизму действия к амфетамину, однако он слабее стимулирует корковую активность и психомоторную сферу и меньше вызывает привыкание. Психостимулятор пемолин, применяемый в основном для лечения гиперактивности детей, в отличие от амфетамина обладает незначительной симпатомиметической активностью. Пемолин увеличивает синтез и накопление дофамина в ЦНС. Его эффект развивается постепенно, через 3-4 нед лечения. Центральный стимулирующий эффект препарата слабее, чем у амфетамина и метилфенидата и он реже вызывает привыкание и периферические побочные эффекты.

Фармакологический эффект оригинальных отечественных психостимуляторов из группы сиднониминов (сиднокарб и сиднофен) связан с активацией преимущественно адренорецепторов, а также кратковременным ингибированием МАО. Препараты практически не вызывают характерных для амфетамина периферических эффектов. У сиднофена выявляется отчётливый тимоаналептический компонент, по-видимому, связанный с более значительной блокадой МАО. Поэтому препарат применяется также для лечения астено-депрессивных и депрессивно-ипохондрических состояний. Однако к нему применины все противопоказания и лекарственные взаимодействия, характерные для ингибиторов МАО.

Психостимулирующими свойствами обладают многие другие лекарственные средства и вещества, рекламируемые как анорексигенные средства и применяемые для снижения массы тела (фентермин, фенметразин, диэтилпропион, мазиндол, фенфлурамин и др.) или являющиеся составной частью пищевых продуктов или многокомпонентных таблеток от головной боли и простуды, находящихся в безрецептурном отпуске. К таким средствам относятся, например, фенилпропаноламин и кофеин.

Фенилпропаноламин по химическому строению близок к амфетамину, но является симпатомиметиком центрального и периферического действия. Препарат вызывает артериальную гипертензию, нередко сопровождающуюся рефлекторной брадикардией.

Кофеин - самый распространённый психостимулятор в мире, ежедневно потребляемый большинством населения в виде кофе, чая или безалкогольных напитков типа «Кола». Кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, в результате чего повышается умственная работоспособность, облегчается восприятие, ускоряются двигательные реакции, увеличивается двигательная активность, уменьшается утомление и сонливость. Он также возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, повышает возбудимость спинного мозга за счёт чего увеличивается и работоспособность скелетных мышц. При этом увеличивается сила сокращений и уменьшается мышечная усталость. На фоне понижения функций центров продолговатого мозга при коллаптоидных и шоковых состояниях, отравлении веществами, угнетающими ЦНС, кофеин в терапевтических дозах, как правило, вызывают повышение артериального давления, углубление и учащение дыхания. Многие эффекты кофеина обусловлены подавлением активности фосфодиэстеразы и замедлением разрушения цАМФ. Кроме того, препарат является антагонистом аденозиновых рецепторов. Кофеин оказывает бронхорасширяющее, положительное ино-, хроно-, дромо- и батмотропное, а также сосудосуживающее действие. Кофеин также вызывает увеличение системного сосудистого сопротивления, что ведет к повышению артериального давления. Эти эффекты связывают с блокадой вазодилатации, вызываемой аденозином, и с активацией симпатической нервной системы. У здоровых лиц под влиянием кофеина в малых дозах замедляется частота сокращений сердца вследствие возбуждения центра блуждающего нерва, в больших дозах возникает тахикардия в результате преобладания периферического действия. Под влиянием кофеина несколько возрастает диурез за счёт уменьшения канальцевой реабсорбции натрия и расширения приводящих артериол. Кофеин стимулирует секрецию желудочного сока (выработку пепсина и соляной кислоты париетальными клетками) и увеличивает плазменный уровень жирных кислот в плазме. Кофеин также угнетает сократимость матки, увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови и головном мозге, вызывает кратковременное увеличение уровня глюкозы в плазме за счёт стимулирования гликогенолиза и липолиза.

Фармакокинетика

Амфетамин быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и равномерно распределяется в различных тканях организма, легко проникая через гематоэнцефалический барьер вследствие высокой липофильности. Пик концентрации в крови и основные клинические эффекты наступают через 30-60 мин после приёма препарата. Амфетамин не метаболизируются в печени и выводится с мочой в неизменном виде. Период полувыведения зависит от рН мочи: при рН менее 5,6 он составляет около 7 ч, а при увеличении щелочности (более 7,1-8,0) он может увеличиваться до 30 ч. Повышение рН на 1,0 увеличивает период полувыведения приблизительно на 7 ч, что связано с повышенным обратным всасыванием препарата в кровь. Поэтому употребление пищевых продуктов и лекарственных средств, приводящих к ощелачиванию мочи, в период приёма препарата следует избегать. В среднем период полувыведения амфетамина составляет около 12 ч.

Метилфенидат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пик его концентраци в крови достигается через 1-3 ч после приёма препарата. Период полувыведения составляет около 1-3 ч, однако клинические эффекты могут наблюдаться на протяжении 6 ч. Метилфенидат активно метаболируется в печени и метаболиты выводятся с мочой.

Пемолин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракге, пик концентрации в крови достигается через 2-4 ч после приёма. Период полувыведения препарата составляет 12 ч. Приблизительно половина дозы выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть подвергается метаболизму в печени.

Кофеин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, при повышении рН абсорбция препарата в желудке возрастает. Пик концентрации в крови наступает примерно через 1 ч после приёма. Учитывая высокую липофильность, кофеин легко проникает через гематоэнцефалический барьер и равномерно распределяется в тканях организма. Только 15-30% препарата связывается с белками крови. Большая часть кофеина метаболизируется в печени путём окисления и деметилирования и выводится с мочой (около 1% - в неизменном виде). Период полувыведения индивидуально широко варьирует и составляет от 2,5 до 12 ч (в среднем 3-7 ч). У новорождённых период полувыведения составляет 65-130 ч. Кофеин легко проникает через плаценту и достигает в крови и тканях плода концентраций, близких к таковым в организме матери. Приём большого количества продуктов, содержащих кофеин, может увеличивать риск возникновения спонтанных абортов и задержки внутриутробного развития плода, а также приводить к появлению аритмии у плода. Поэтому беременным не рекомендуется принимать более 300 мг кофеина (3 чашки кофе) в сутки. В грудное молоко кофеин проникает в очень малых количествах. Хотя концентрация кофеина в грудном молоке составляет лишь 1% его концентрации в плазме крови матери, у ребёнка кофеин может накапливаться.

Показания

У здоровых лиц психостимуляторы применяются для преодоления усталости, сонливости и для временного повышения физической и умственной работоспособности. При этом психостимуляторы лишь мобилизуют резервы организма и не устраняют потребности в нормальном отдыхе и восстановлении сил.

Сиднонимины показаны при всех вариантах астенических состояний, протекающих с заторможенностью, сонливостью, вялостью, апатией, снижением работоспособности и при нарколепсии.

Противопоказания:

•  состояние ажитации (психомоторного возбуждения), тревога и тревожные расстройства;

•  выраженный атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания;

•  злоупотребление лекарствами и лекарственная зависимость в анамнезе, алкоголизм;

•  глаукома;

•  артериальная гипертензия;

•  гипертиреоз;

•  психозы;

•  эпилепсия и другие судорожные расстройства;

•  нарушение функций печени и почек;

•  синдром Жилль де ла Туретта и другие гиперкинетические расстройства, в том числе тики;

•  перекрёстная повышенная чувствительность к амфетамину и другим адрено- и симпатомиметикам (например, эфедрину, адреналину, изадрину, мезатону, псевдоэфедрину и др.), для кофеина - повышенная чувствительность к другим ксантинам (эуфиллин*, теофиллин и др.).

Режим дозирования и применение

Сиднокарб применяют преимущественно при астенических состояниях различного генеза в дозе 5-60 мг/сут, реже при операторской (ночной) работе для поддержания состояния бодрствования.

При правильном подборе дозы (от 5-10 мг до 60 мг/сут) сиднокарб и сиднофен уменьшают ощущение утомления, вызывают чувство бодрости, прилива сил, энергии, повышают работоспособность, снижают потребность во сне. При приёме сиднокарба эффект развивается в течение нескольких часов и по сравнению с амфетамином отличается большей длительностью.

При лечении нарколепсии у взрослых суточная доза может достигать 60 мг/сут. Метилфенидат назначают по тем же правилам в дозе 5-60 мг/сут, распределённой на 2-3 приёма за 30-45 мин до еды. Пемолин (цилерт) применяют в дозах от 37,5 до 112,5 мг/сут. Эффект психостимуляторов при синдроме детской гиперактивности развивается постепенно, обычно через 3-4 нед терапии.

Кофеин обычно используют как стимулятор ЦНС с целью поддержания умственной работоспособности и состояния бодрствования при усталости и сонливости. В качестве вспомогательного средства кофеин применяют при апноэ у новорождённых, для усиления эффекта электросудорожной терапии, для лечения головных болей сосудистого характера (в сочетании с эрготамином), при аналгезирующей терапии в сочетании с ацетоминофеном (парацетамолом) или ацетилсалициловой кислотой. У взрослых и подростков средняя разовая доза кофеина составляет 100-250 мг, при необходимости ее можно повторять через 3-4 ч до 1 г/сут. Детям до 12 лет кофеин применять не рекомендуют.

При лечении психостимуляторами врач должен периодически оценивать толерантность к препарату и другие признаки, указывающие на развитие лекарственной зависимости, а также измерять артериальное давление и следить за сердечным ритмом. Резкое прекращение приёма пихостимуляторов может привести к развитию синдрома отмены.

Побочные эффекты

При длительном применении психостимуляторы могут приводить к развитию лекарственной зависимости. К соматическим побочным реакциям относится развитие аритмии, раздражительности, ажитации, бессонницы, нарушения аккомодации зрения, запоры, потеря аппетита, тошнота, спазмы и боль в желудке, рвота, сухость или неприятный привкус во рту, повышенное потоотделение, аллергические реакции (кожная сыпь или крапивница), боль в грудной клетке, тики, синдром Жилль де ла Туретта (двигательные гиперкинезы), гипертермия.

При длительном применении или использовании в высоких дозах могут развиваться миокардиопатия, повышение артериального давления, психотические реакции или токсичские психозы, снижение полового влечения и потенции, снижение массы тела, спутанность сознания или делирий, повышенная тактильная или болевая чувствительность, тремор, мышечные подёргивания, звон в ушах, мерцание света перед глазами, судорожный синдром.

Взаимодействие

При совместном применении с трициклическими антидепрессантами возможно усиление симпатомиметических эффектов вследствие усиления высвобождения норадреналина, что может приводить к развитию аритмий, тахикардии, выраженной гипертензии и гипертермии. Ингибиторы МАО, включая фуразолидон, прокарбазин и селегилин, могут пролонгировать и усиливать стимуляцию сердечной деятельности и прессорные эффекты амфетамина (аритмия, головная боль, рвота, гипертонические и гиперпирексические кризы) вследствие выброса катехоламинов, накопившихся в нейрональных депо. Поэтому амфетамин не следует назначать раньше, чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Применение симпатомиметиков и леводопы в сочетании с амфетамином может привести к перевозбуждению ЦНС с развитием выраженного психомоторного возбуждения, бессонницы, а в некоторых случаях и судорожного синдрома. Прессорные и другие сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметиков также усиливаются. Психостимуляторы ослабляют антипсихотическую активность нейролептиков. С другой стороны, нейролептики, особенно препараты с выраженными адреноблокирующими свойствами, препятствуют действию психостимуляторов.

При одновременном применении амфетамина с β-адреноблокаторами (кроме лабеталола) возможно усиление риска развития гипертензии и чрезмерной брадикардии вплоть до блокады проводимости. Гликозиды наперстянки также могут увеличивать риск развития сердечных аритмий. Анальгезирующие эффекты меперидина могут усиливаться амфетамином, однако их совместное применение не рекомендуют, так как это может приводить к гипотензии, выраженному угнетению дыхания, судорогам и гипертермии.

Эффекты гормонов щитовидной железы и амфетамина могут усиливаться, в частности, увеличивается риск развития коронарной недостаточности. Передозировка пропоксифена может усиливать центральное стимулирующее действие амфетамина, возможно развитие судорожного синдрома со смертельным исходом. Амфетамин может снижать гипотензивный эффект некоторых гипотензивных ЛС, в том числе диуретиков. Средства для ингаляционного наркоза (фторотан и, в меньшей степени, энфлюран и др.) могут повышать чувствительность миокарда к действию симпатомиметических средств, в том числе амфетамина, увеличивая тем самым риск развития тяжёлых желудочковых аритмий. При одновременном применении с амфетамином возможно замедление всасывания в кишечнике некоторых противосудорожных ЛС (этосукцимида, фенобарбитала и фенитоина) . Средства, повышающие кислотность желудочного сока (аскорбиновая кислота, фруктовые соки, глютаминовая кислота и др.), а также средства, повышающие кислотность мочи (хлорид аммония, фосфокислый натрий и др.), могут снижать эффект амфетамина вследствие снижения их всасывания и ускорения выделения. Средства, подщелачивающие мочу (антацидные препараты, содержащие кальций и магний, ингибиторы карбонангидразы, цитраты, углекислый натрий и др.), усиливают действие амфетамина вследствие замедления его выведения из организма.

Благодаря вторичным антихолинергическим эффектам амфетамина и метилфенидата действие холиноблокирующих средств может усиливаться. Метилфенидат повышает концентрацию в плазме крови фенитоина, фенобарбитала и примидона, непрямых антикоагулянтов (производных кумарина и индандиона) и фенилбутадона - ослабляться. Совместное применение кофеина с другими ксантинами (эуфил- лин*, теофиллин и др.), а также адренергическими бронхорасширяющими средствами может увеличивать риск развития аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов. Циметидин, макролиды (эритромицин), ципрофлоксацин, эноксацин и пероральные контрацептивы, а также дисульфирам (тетурам) снижают метаболизм кофеина и увеличивают его концентрацию в крови. Фенитоин, примидон и барбитураты увеличивают клиренс кофеина. Совместное назначение кофеина с β-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов. Кофеин усиливает выведение лития из организма и может снижать его концентрацию в плазме крови, а также препятствует всасыванию кальция в желудочно-кишечном тракте. Мексилетин, напротив, может снижать выведение кофеина на 50% и усиливать его стимулирующие эффекты.