28.2.3. Снотворные средства (гипнотические средства)

Общая информация

Снотворные ЛС вызывают сон или облегчают его наступление. Выделение снотворных препаратов в отдельную группу носит условный характер, поскольку гипнотический эффект имеется у различных классов психотропных ЛС.

Механизм действия

Все снотворные средства укорачивают время засыпания (латентный период сна) и удлиняют продолжительность сна, но поразному влияют на соотношение парадоксального и медленно-волнового сна. Препараты, оказывающие минимальное воздействие на основные фазы сна, наиболее предпочтительны при лечении бессонницы.

Барбитураты оказывают быстрый снотворный эффект даже в тяжёлых случаях бессонницы, но существенно нарушают физиологическую структуру сна, подавляя парадоксальную фазу. Барбитураты, взаимодействуя с аллостерическим участком ГАМК-рецепторного комплекса, повышают рецепторную чувствительность к ГАМК. Считают, что .снотворный, .противосудорожный и .транквилизирующий эффекты барбитуратов обусловлены ГАМК-ергическим действием. Наряду с раскрытием ионных каналов для ионов хлора, они угнетают адренергические структуры мозга, нарушая проницаемость мембран для ионов натрия, и подавляют дыхание митохондрий нервной ткани. Замедляя восстановление синаптической передачи, барбитураты угнетают стимулирующие механизмы ретикулярной формации стволовой части мозга.

Наиболее широко в качестве снотворных препаратов в настоящее время применяют производные Бензодиазепинового ряда, которые также усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счёт повышения рецепторной чувствительности. В отличие от барбитуратов они в меньшей степени изменяют нормальную структуру сна (несколько редуцируют представленность как парадоксальной фазы, так и медленноволнового сна и увеличивают число «сонных веретен»), значительно менее опасны в отношении формирования лекарственной зависимости и не вызывают выраженных побочных эффектов.

Зопиклон (имован^*) и Золпидем (ивадал^*) являются представителями совершенно новых классов химических соединений. Механизм действия этих ЛС отличается от бензодиазелинов. Золпидем избирательно действует на W1 бензодиазепиновые рецепторы, представляющие собой супрамолекулярный комплекс ГАМК-А рецепторов. Следствием этого является облегчение ГАМК-ергической нейропередачи. Зопиклон непосредственно связывается с макромолекулярным хлорионным комплексом, регулируемым ГАМК. Увеличение потока поступающих ионов Cl^- вызывает гиперполяризацию мембран и тем самым сильное торможение ассоциированного нейрона. В отличие от бензодиазепинов новые препараты связываются только с центральными рецепторами и не обладают сродством к периферическим бензодиазепиновым рецепторам.

Классификация

В отличие от бензодиазепинов зопиклон не влияет на продолжительность парадоксальной фазы сна, необходимой для восстановления психических функций, памяти, способности к обучению, и несколько удлиняет медленноволновую фазу сна, важную для физического восстановления (см. табл. 28-20). Золпидем менее последовательно удлиняет медленоволновый сон, но более часто, особенно при длительном применении, увеличивает парадоксальную фазу сна.

Подобно барбитуратам мепробамат и глютетимид* также угнетают парадоксальную фазу сна и формируют лекарственную зависимость.

Таблица 28-19. Классификация снотворных средств с учетом длительности их действия

Киназолон (метаквалон), хлорметиазол (геминеврин) и хлоралгидрат обладают очень быстрым гипнотическим эффектом и практически не нарушают полиграфическую структуру сна, однако, Метаквалон и Хлорметиазол относятся к активным токсикоманическим препаратам.

Бромиды и бромуреиды в последние годы редко используются в медицинской практике. Они быстро всасываются, но обладают крайне медленным метаболизмом, что часто является причиной развития явлений кумуляции и «бромизма» (кожные воспалительные заболевания, конъюнктивит, атаксия, пурпура, агранулоцитоз, тромбоцитопения, депрессивная или делириозная симптоматика).

В качестве снотворных до сих пор нередко используют некоторые антигистаминные средства: дифенилгидрамин (димедрол*), гидроксизин (атаракс), доксиламин (донормил), прометазин (пипольфен). Они вызывают угнетение парадоксальной фазы сна, обладают значительным «последействием» (головные боли, сонливость по утрам) и обладают холино-блокирующими свойствами. Наиболее важным преимуществом антигистаминных препаратов является отсутствие формирования зависимости даже при длительном применении.

В «большой» прихиатрии, при психотических состояниях, для коррекции нарушений сна в завимости от ведущего синдрома применяют седативные нейролептики или седативные антидепрессанты.

В последние годы в литературе обсуждается вопрос о целесообразности использования мелатонина для лечения инсомнии. Мелатонин - нейрогормон, вырабатываемый эпифизом, сетчаткой и кишечником. Биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный, гипотермический, антиоксидантный, противораковый, адаптогенный, синхронизационный. Мелатонин часто используют и как снотворное средство, поскольку это вещество максимально синтезируется в темноте - его содержание в плазме крови человека ночью в 2-4 раза выше, чем днём. Мелатонин оказывает слабое действие на структуру сна, тем не менее он способен ускорять засыпание и нормализовывать структуру цикла «сон-бодрствование», в связи с чем может использоваться при биоритмологических сдвигах (сменной работе, перелётах через часовые пояса, инверсии цикла «сон- бодрствование»).

Таблица 28-20. Сравнительное влияние снотворных лекарственных средств на стадии сна

Фармакокинетика

Барбитураты быстро всасываются, хорошо растворяются в жирах и частично связываются с альбуминами плазмы, легко проникают через тканевые барьеры, в том числе и плацентарный, в небольшом количестве секретируются с грудным молоком. Барбитураты короткого действия высокорастворимы в жирах, потому быстро метаболизируются, хорошо реабсорбируются почечными канальцами. Поскольку метаболизм барбитуратов среднего и короткого действия в печени является основным путем их элиминации, при поражении почек безопаснее использовать пентобарбитал, чем фенобарбитал. До 80% этаминала-натрия метаболизируется в печени. Барбитураты являются активными индукторами цитохрома CYP, стимулируют микросомальное окисление, повышают активность таких ферментов, как синтетаза дельтааминолевулиновой кислоты, печёночная глюкуронилтрансфераза и связывающего билирубин Y-протеина. Индукция микросомальных ферментов после введения барбитуратов отмечается через 10 ч, и скорость ферментативных реакций возрастает в несколько раз. Поэтому барбитураты могут снижать эффективность непрямых антикоагулянтов, хинидина, хлорпромазина, фенилбутазона, стероидных гормонов, трициклических антидепрессантов, пероральных контрацептивов, а также некоторых антибиотиков и сульфаниламидов. При регулярном введении кумуляция барбитуратов отмечается на 4-5-й день лечения, что требует перерыва в их назначении на 1-2 дня. У ряда больных отмечается толерантность, связанная с повышением устойчивости клеток мозга. При нарушении функций почек и печени кумулятивные свойства усиливаются.

Из короткодействующих производных бензодиазепина триазолам* вызывает наибольшее количество побочных явлений (усиление тревоги, агрессивности, психотической симптоматики, антероградную амнезию, нарушения памяти, рецидив бессонницы после отмены препарата), а темазепам* достаточно медленно всасывается, что затрудняет его использование при нарушении засыпания.

Зопиклон и золпидем быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Их пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1,5-2 ч, а пороги снотворного действия - в пределах 30 мин после приёма. Препараты не имеют активных метаболитов. Период полувыведения из организма для зопиклона составляет 3,5-6 ч, а для золпидема - 1,5-4 ч, что характризует их как снотворные быстрого и короткого действия. Биодоступность зопиклона составляет около 80%. Высокие цифры позволяют сделать предположение об отсутствии у него «эффекта прохождения через печень»(1). Биодоступность золпидема - около 66%. Распределение препаратов по органам и тканям происходит довольно быстро. Время Т_1/2 у зопиклона колеблется в пределах 2 ч. При тяжёлой почечной недостаточности период полувыведения препарата увеличивается и составляет у больных с циррозом печени в среднем 11 ч.

Показания. Затрудненное засыпание, раннее или ночное пробуждение, вторичные нарушения сна при психических расстройствах.

Противопоказания.  Возраст до 15 лет, беременность, период лактации, выраженная дыхательная недостаточность, повышенная чувствительность к снотворным ЛС.

Режим дозирования и применение. Выбор снотворного ЛС следует делать с учетом причин и характера нарушений сна, а также фармакокинетических свойств самого препарата.

Короткодействующий препарат почти не вызывает кумуляции, но сон может быть пролонгирован недостаточно. И, наоборот, препараты со средним и длительным периодом полужизни дают хороший восьмичасовой сон, но вызывают утреннюю сонливость. Кроме того, в отличие от долгодействующих препаратов гипнотики с короткой и средней длительностью действия вызывают более резкие явления синдрома отмены с рецидивом нарушений сна (так называемая бессонница отнятия ) и обострением дневной тревоги (тревога отнятия).

Барбитураты в терапевтических дозах не оказывают влияния на экскрецию мочи, однако при в/в введении отмечается уменьшение количества мочи из-за снижения скорости клубочковой фильтрации вследствие как непосредственного их действия на почечные канальцы, так и стимуляции антидиуретического гормона. Наблюдаемая олигурия при остром отравлении барбитуратами связана главным образом ~ с тяжёлой гипотензией.

В последние годы барбитураты все реже применяются в качестве снотворных средств. Это обусловлено несколькими причинами: они часто и быстро формируют лекарственную зависимость; жизненно опасны при передозировке; противопоказаны при алкоголизме, почечной, печёночной или дыхательной недостаточности, порфирии и некоторых других заболеваниях; вызывают многочисленные побочные эффекты (дневную сонливость, заторможенность, чувство отупления в голове, ослабление концентрации внимания, атаксию, парадоксальные реакции возбуждения и др.); стимулируют метаболическую активность печени, снижая эффективность многих ЛС (например, непрямых антикоагулянтов, ГКС, пероральных антидиабетических и эстрогенно-прогестероновых препаратов) и влияют на другие фармакокинетические параметры многих лекарствнных средств.

При лечении длительной невротической бессонницы, в которой ведущую роль играют тревожные переживания, хороший результат даёт однократное (на ночь) применение бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения (диазепам, феназепам^*, флунитразепам, флуразепам, нитразепам, клоразепам и др.). При транзиторных или временных нарушениях сна, связанных, например, с эмоционально-стрессовыми переживаниями, смещением циркадианных ритмов, в ночь перед хирургическими вмешательствами желательно применение гипнотиков с коротким (мидазолам, триазолам*, зопиклон, золпидем, бротизолам) или средним (темазепам*) периодом полувыведения. Длительного применения гипнотиков следует избегать в связи с возможностью быстрого развития явлений привыкания к ним.

Побочные эффекты обнаруживается, в основном, при длительном применении снотворных средств. Ниболее часто наблюдаются остаточные явления или симптомы подействия, характеризующиеся повышенной сонливостью в течение дня, снижением работоспособности, концентрации внимания, ухудшением настроения. Некоторые исследователи эти явления называют «поведенческой токсичностью» препарата, которая затрудняет выполнение обычной активности и работы (например, вождение автомобиля) и влияет на безопасность пациента. Поведенческая токсичность более выражена у склонных к кумулятивному эффекту снотворных с длительным периодом элиминации. Хлоралгидрат и паральдегид вызывают серьёзные желудочно-кишечные нарушения, имеют очень узкое «окно» между терапевтическими и токсическими дозами, а также нередко вызывают кожные аллергические реакции.

Нередко при приёме препаратов, преимущественно бензодиазепиновых производных, отмечаются нарушения памяти в виде антероградной амнезии. При этом поведение больных не меняется. Амнестические расстройства особенно неприятны у больных старшего возраста, которые вынуждены несколько раз в течение ночи вставать с постели. Кроме того, при лечении пожилых людей необходимо учитывать, что фармакокинетика и фармакодинамика большинства снотворных препаратов с возрастом меняется. Поэтому терапию следует начинать с небольших доз (примерно на 50% меньше обычных), повышение доз нужно проводить более постепенно и тщательно следить за состоянием больных.

Особого внимания при применении снотворных средств также требуют больные с нарушением дыхательной функции, особенно при хронических респираторных заболеваниях и синдроме апноэ. Считается, что большинство снотворных препаратов угнетает дыхательный центр. Меньшим влиянием в этом отношении обладает зопиклон.

Длительное назначение снотворных может приводить к развитию толерантности и формированию лекарственной зависимости. В отличие от типичного синдрома зависимости, характеризующегося, прежде всего, появлением тягостных сомато-вегетативных симптомов при отмене препарата, в случае применения снотворных начальные признаки зависимости проявляются в виде невозможности отменить препарат вследствие быстрого рецидива бессонницы. У некоторых больных симптомы привыкания появляются уже через 2-3 нед терапии. Риск развития лекарственной зависимости можно уменьшить применением прерывистых курсов со сменой препаратов, а также тщательным наблюдением за больным и постоянным контролем принимаемой дозы.

В сравнении с наиболее распространёнными снотворными препаратами (нитразепам , триазолам*) Зопиклон (имован*) и Золпидем (ивадал^*) оказывают более физиологическое действие. Они не обладают миорелаксирующим, противосудорожным и остаточным сомнолентным или седативным действием, не меняют уровень дневного функционирования больного и, по-видимому, имеют более низкую вероятность формирования лекарственной зависимости и развития толерантности. Препараты хорошо переносятся. У отдельных больных зопиклон может вызывать ощущение горечи или сухости во рту, а золпидем - лёгкие нарушения памяти и психомоторной координации.