Глава 28. Психотропные лекарственные средства особенности клинической фармакологии психотропных средств

Лекарственные средства, избирательно влияющие на эмоции, познавательную (когнитивную) функцию и поведение человека, называют психотропными или психоактивными. По данным ВОЗ, приблизительно одна треть взрослого населения развитых стран принимает психотропные препараты, и на них в мире выписывают около 20% всех рецептов.

Механизм действия психотропных средств

Многое из того, что мы знаем о биохимии психических нарушений, - это результат исследований, которые были начаты ещё в 50-х годах ХХ в. В 1957 г. было показано, что резерпин вызывает истощение моноаминов в нервной системе, нарушая хранение этих нейропередатчиков в нервных клетках. Примерно в это же время было обнаружено, что препараты, подобные изониазиду (применяемые для лечения туберкулёза), ингибируют действие моноаминоксидазы - фермента, разрушающего моноаминовые нейропередатчики в нервных синапсах. При исследовании трициклических агентов (препаратов, содержащих три углеродных кольца в своей структуре) было выявлено, что они дают антидепрессивный эффект и ингибируют обратный захват моноаминов (норадреналина и серотонина) нервными клетками. Таким образом, в середине 60-х годов исследователи предположили, что психические нарушения связаны с дефицитом моноаминов в головном мозге, а эффект действия моноаминов, возможно, зависит от степени их связывания с постсинаптическими рецепторами.

На рис. 28-1 показано, что передача нервного импульса осуществляется при помощи нейропередатчиков - моноаминов, которые выходят в синаптическую щель из везикул пресинаптического нервного окончания. Одна часть нейротрансмиттеров связывается с определён-ными рецепторами постсинаптической мембраны, другая часть разрушается моноаминокидазой (МАО), а оставшиеся в синаптической щели моноамины подвергаются обратному захвату через ферментативный насос пресинаптической мембраны, и передача нервного импульса прекращается. Затем всё повторяется сначала. При психических нарушениях количество моноаминов в синаптической щели недостаточно для передачи нормального нервного импульса. Кроме того, поскольку каждый из моноаминов отвечает за определённые психические функции, то дефицит нейромедиаторов способствует развитию определённых клинических проявлений различной психической патологии (табл. 28-1).

Появление моноаминовой теории привело к разработке многих новых психотропных средств, поэтому условно все группы психотропных средств можно разделить по доминирующему в патогенезе психического расстройства нейромедиатору.

Таблица 28-1. Роль основных нейромедиаторов

Механизмы действия психотропных средств, как и патогенез заболеваний, для лечения которых их применяют, до сих пор не изучены полностью. У большинства исследователей не вызывает сомнений роль моноаминов в процессах синаптической передачи нервного возбуждения. Однако унитарная моноаминовая концепция психических расстройств на примере депрессии не способна в полной мере объяснить действие, например, антидепрессантов. Наиболее важная из этих причин состоит в отсутствии убедительных доказательств того, что депрессию характеризует состояние недостаточности норадренергических и серотонинергических нейромедиаторов. Напротив, у многих депрессивных больных повышен метаболизм норадреналина. Более того, блокада обратного захвата нейромедиаторов и подавление МАО под действием антидепрессантов развиваются быстро (в течение нескольких часов) после приёма препаратов, но антидепрессивный эффект проявляется значительно позже, очень редко раньше 3 нед. В настоящее время ведут исследования, изучающие «медленные» изменения в нейронах в процессе развития эффекта препаратов. Традиционные гипотезы сменяют современные интегративные концепции депрессии, постулирующие многомерное (нейромедиаторная, гипоталамо-гипофизарно-адреналовая, тиреоидная, геномрегуляторная-внутриклеточная «оси») воздействие антидепрессантов. R.S.Duman (2004) кратко, но ёмко определяет современное состояние проблемы крылатым выражением: «от моноаминов к нейропластичности».

Предполагают, что в основе снижения регуляции лежит клеточный механизм, определяющий поддержание гомеостаза моноаминовых функций рецептора (межклеточные мостики регулируют значительную часть клеточных белков генов-мишеней, а эта система, в свою очередь, может служить «мишенью» воздействия антидепрессантов). В течение всего периода лечения моноаминовые рецепторы со сниженной регуляцией поддерживаются в активном состоянии. Согласно гипотезе нейропластичности, депрессия может быть результатом изменений нейрональной адаптации различных областей мозга, контролирующих настроение. Эта гипотеза, получившая экспериментальное подтверждение при изучении эмоций у животных, экстраполирована на механизмы развития депрессии у человека. При изучении методами прижизненной визуализации мозга у взрослых депрессивных пациентов были выявлены структурные изменения (снижение нейрогенеза в гиппокампе, атрофия пирамидальных нейронов гиппокампа, редукция плотности глии и размеров нейронов в префронтальной коре), а также изменения синаптической трансмиссии. Представление о том, что антидепрессанты способны предотвращать атрофию нейронов гиппокампа и их гибель при депрессии, опирается на данные о воздействии тианептина на нервные клетки этой области головного мозга. Таким образом, концепция нейрональной адаптации (пластичности) подчеркивает потенциал головного мозга, реализуемый в экстремальных условиях.

В анатомическом плане все психотропные ЛС оказывают влияние на кору головного мозга и подкорковые структуры, прежде всего лимбическую область, базальные ганглии, гипоталамус.

Цель лекарственной терапии психических расстройств - смягчение или устранение патологических моделей поведения, мышления или настроения с помощью химических или других биологических средств.

Особенности действия психотропных средств

У лекарственных средств, применяемых для лечения психических расстройств, есть так называемое собственное психотропное действие, заключённое в характерном для каждого препарата (группы препаратов) влиянии на аффективное состояние человека. Оно выражается в первую очередь в затормаживающем (психолептическом) или активирующем (стимулирующем, психоаналептическом) влиянии на психическую активность.

Спектр психотропной активности, относительно индивидуальный у каждого препарата (у группы препаратов), отражает его тропизм к психопатологическим проявлениям (синдромам);

Избирательная антипсихотическая активность, выражающаяся как в общем (глобальное влияние на разные проявления психоза), так и в избирательном (элективном, «прицельном») воздействии на симптом-мишень, главным образом на психопатологические расстройства - психотического и невротического уровней.

Классификация препаратов

Психофармакологические средства по основному, собственно психотропному действию, традиционно разделяют на психолептические и психоаналептические (табл. 28-3). Психолептические средства оказывают успокаивающее, затормаживающее и депримирующее действие на ЦНС. Напротив, психоаналептические средства обладают возбуждающим, стимулирующим, активирующим и психоэнергизирующим действием. Следует иметь в виду, что некоторые авторы к психоаналептическим средствам относят и нейрометаболические стимуляторы (ноотропные средства, церебропротекторы, адаптогены).

Таблица 28-3. Классификация психотропных средств

Вместе с тем необходимо заметить, что приведённая классификация носит достаточно условный характер, так как между отдельными классами психотропных средств существуют многочисленные переходные препараты, которые одновременно обладают свойствами обеих групп. Примером подобных переходных препаратов могут служить тимо-нейролептики (сульпирид) и тимотранквилизаторы (алпразолам) , а также транквило-ноотропы (мексидол*). Кроме того, клиническая практика показывает, что один препарат может быть эффективным при разнообразных состояниях (например, карбамазепин эффективен не только как противоэпилептическое средство, но и при маниях, депрессиях, агрессивном поведении, болевых синдромах и др.), а представители одного класса психотропных средств могут с успехом применять при различных психопатологических феноменах (например, антидепрессанты эффективны и при депрессиях, и при тревожных, и обсессивно-компульсивных расстройствах, и др.), что может объясняться либо широтой диапазона психофармакологического действия препарата, либо известной общностью патогенеза некоторых психопатологических состояний.

Для клинической практики также характерно применение более высоких доз препаратов, чем дозы, утверждённые соответствующими органами контроля доз препаратов. Для упрощения лекарственного режима применяют некоторые комбинированные препараты, хотя при этом возникают сложности в связи с тем, что ограничиваются возможности врача в выборе дозы каждого компонента и минимизации нежелательных эффектов. Использование комбинированных препаратов может также быть причиной назначения двух медикаментов, когда недостаточно эффективности одного.

Особенности фармакокинетики

При острых психотических состояниях кратчайший путь к достижению терапевтических концентраций лекарственных средств в крови - их внутривенное введение, которое, однако, чревато высоким риском внезапных угрожающих жизни последствий. При хронических состояниях используют депонированные формы некоторых антипсихотических препаратов, что делает возможным их назначение 1 раз в 1-4 нед.

Все основные виды метаболических превращений психофармакологических средств осуществляет группа ферментов цитохромов Р-450 (CYP), особенно CYP2D6 и CYP3A3/4, преимущественно локализующихся в печени, мозге и кишечнике. В случаях, когда болезненный процесс или одновременно применяемый второй препарат воздействуют на клиренс психотропного вещества, концентрация последнего в крови может достигать токсического уровня.

Особенности фармакодинамики

Под мощностью психотропного препарата понимают соответствующую дозу, требуемую для достижения видимого эффекта. Например, галоперидол более эффективен, чем хлорпромазин, потому что всего 5 мг галоперидола требуется для достижения терапевтического эффекта, аналогичного воздействию 100 мг хлорпромазина. Поэтому для определения мощности, например, антипсихотических препаратов используют понятие «хлорпромазиновый или аминазиновый эквивалент» (табл. 28-4). В то же время галоперидол и хлорпромазин равны по своей максимальной эффективности, т.е. наибольшему клиническому результату, достигаемому при назначении этих лекарств.

Сопутствующие фармакологические эффекты большинства препаратов часто являются прямым следствием их первичных фармакодинамических свойств и лучше определяются таким понятием, как нежелательные эффекты. Терапевтический индекс определяет токсичность или безопасность препарата. При снижении чувствительности человека к действию препарата, назначаемого длительное время, говорят о толерантности. Последняя связана с появлением физической зависимости, определяемой как необходимость продолжения приёма лекарства во избежание развития симптомов отмены.

Дозировка

Двумя наиболее распространёнными причинами неудач лечения психотропными препаратами считают низкие дозы и неадекватную методику применения. Хорошо известно, что антидепрессанты более эффективны в дозах, превышающих эквивалент 225 мг имипрамина в день. Развитие нежелательных эффектов при высоких дозах приводит к отказу пациентов от лечения, поэтому часто врачи неохотно идут на увеличение доз больным, жалующимся на побочные эффекты. (?) При проведении лекарственной терапии необходимо ограничиваться терапевтическими дозами препарата.

Таблица 28-4. Определение мощности антипсихотических препаратов по аминазиновому эквиваленту * Максимальная доза.

Продолжительность лечения

Для большинства психотропных препаратов 3 нед - минимальный срок лечения, необходимый для определения их эффективности. В идеальном варианте, если позволяют клинические условия, продолжительность терапевтического воздействия должна составлять 4-6 нед. Важно иметь в виду, что эффект психотропных средств в основном проявляется лишь при длительном применении. Быстрота наступления эффекта препаратов может отличаться у разных больных, одни реагируют на терапию быстрее, чем другие.

Оценка эффективности и безопасности психотропных средств

Субъективные ощущения - хорошая переносимость психотропных препаратов в течение столь длительного срока терапии способствует хорошей комплаентности, что, в свою очередь, является залогом уменьшения прогредиентности заболевания, более быстрого наступления ремиссии, снижения количества рецидивов, улучшения качества жизни и лучшей социальной адаптации пациента.

Объективные данные - терапевтический эффект от психотропного препарата определяется положительной динамикой в клинической картине заболевания (например, редукцией психотической симптоматики), а в процессе подбора оптимальной дозы психотропного препарата для достижения терапевтического эффекта определяющую роль играют нежелательные эффекты (активирующее или затормаживающее действие, депрессогенное действие и др.).

Функциональное состояние органов-мишеней зависит от мощности, от эффективно подобранной дозы психотропных препаратов, а также от вида и выраженности нежелательных эффектов, например, неврологического действия.

Лабораторные показатели также зависят от вида и выраженности нежелательных эффектов, например, соматотропного действия психотропных препаратов (показатели крови, изменения на ЭКГ, изменения функций печени и почек и др.).