Механізми виникнення хромосомних аберацій

Класична гіпотеза виникнення хромосомних аберацій – гіпотеза Стадлера стверджує, що після впливу іонізуючого випромінювання на хромосоми виникають фрагменти з “липкими” кінцями, які з’єднуються у різних комбінаціях, дають усе різноманіття хромосомних аберацій.

Пізніше було запропоновано поняття потенційних ушкоджень хромосом, що можуть з часом “заліковуватись” і не перетворюватись на розриви. Приводом для введення цього поняття послужили чисельні експериментальні факти, що свідчили про можливість впливу на вихід хромосомних аберацій різних за природою дії факторів. Це було покладено в основу гіпотези потенційних ушкоджень. Із потенційними ушкодженнями хромосом пов’язують передмутаційні зміни клітин. Згідно з гіпотезою потенційних ушкоджень, є три етапи формування хромосомних аберацій:

1. поява в клітині потенційних ушкоджень;

2. часткове відновлення клітини від потенційних ушкоджень;

3. перетворення потенційних ушкоджень на невідновлювальні.

Були спроби класифікації потенційних ушкоджень за тривалістю їх існування. Дослідження показали, що ушкодженнями, реалізація яких призводить до формування хромосомних аберацій, є подвійні розриви ДНК. Тому часто розриви хромосом ототожнюють з подвійними розривами молекули ДНК. Але слід враховувати, що розрив хромосоми, який пов’язаний з двонитковими розривами ДНК, охоплює перетворення четвертинних структур хроматину.

Гіпотеза помилкової репарації пов’язує формування хромосомних аберацій з наслідками хибних дій ферментів репарації, які у випадку появи однониткових розривів ДНК можуть помилково надрізати і другу нитку в опозитному положенні, що призводить до однониткового розриву. Появу потенційних ушкоджень автори цієї гіпотези вбачали у виникненні пробілів ДНК.

Дуже популярною стала обмінна гіпотеза Рівелла, згідно якої аберації хромосом виникають на основі механізму, подібного до кросинговеру. Ушкодження ДНК внаслідок опромінення спонукають хромосоми до неспецифічної асоціації, яка супроводжується обмінами фрагментами. Гіпотеза Рівелла неодноразово змінювалась і доповнювалась, бо експериментальні дані не завжди відповідали теоретичним передбаченням, що випливали з обмінної гіпотези.

Пояснення механізмів виникнення хромосомних аберацій поки що є гіпотетичними. Разом з тим виходи хромосомних аберацій різних типів дуже детально досліджено на різних видах рослин і тварин. Вихід хромосомних аберацій є параметром, який найчастіше застосовують для кількісної оцінки радіобіологічних ефектів.

Формування хромосомних аберацій робить неможливим подальший поділ клітини, яка внаслідок цього зазнає проліферативної загибелі і з часом після опромінення в клітинній популяції не лишається нащадків клітин з абераціями. Винятком є аберації з дицентричними хромосомами. Появу дицентриків, що тривалий час зберігаються в клітинних лініях від опромінених клітин, використовують як маркери радіаційного впливу. Ці хромосоми по ходу мітотичного поділу клітини досить часто утворюють мости, які можуть розриватися, внаслідок чого формуються ядра, що мають тонкий виріст в напрямку цитоплазми. Такі ядра отримали назву “хвостаті” ядра. Частота їх виникнення є чітко дозозалежною і корелює з частотою хромосомних аберацій у лімфоцитах опромінених тварин і людини.

Тривалість формування хромосомних аберацій залежить від фази, в якій перебуває клітина в момент опромінення, й типу аберації. Наприклад, у клітинах традесканції час формування аберацій варіює від 5 до 30 хв, у інших видів рослин – біля 1,5 год, в клітинах тварин – біля 1 години, але інколи процес триває до 4 год. Під впливом іонізуючого випромінювання зростає частота появи мультіаберативних клітин – клітин, в яких сформувалося кілька хромосомних аберацій. Збільшення числа аберацій в одній аберантній клітині є наслідком поступового нагромадження мутаційних змін, яке відбувається не тільки під час опромінення, а й триває після нього.

У нормі на фізичних кінцях хромосоми є теломери – структури, що складаються з коротких нуклеотидних послідовностей [типу (TTAAGGG)_n], що тандемно повторюються. Функція теломер – захист хромосом, запобігання злиттю або незаконній рекомбінації хромосом, реалізація програми фізіологічної смерті клітин. Під час розривів хромосом втрачаються теломери і хромосоми стають нестабільними. Відбувається рекомбінація і злиття хромосом. Хромосоми можуть відновлювати теломери, синтезувати їх по розривах.