Багатоударні мішені

Для ураження клітини може виявитися достатньо одного влучання в мішень. Такі мішені, інактивацію яких спричинює лише один акт передавання енергії, називають одноударними. Криві доза-ефект для клітини з одноударними мішенями є простими експонентами:

N/N₀ = e ^–vD

Якщо для інактивації клітини потрібне більш ніж одне влучання в мішень, то такі мішені називаються багатоударними. Криві доза-ефект для клітин з багатоударними мішенями мають складніший вигляд і описуються функцією: N/N₀ = e ^–vD  (vD)^k / k!

Для клітин з двохударними мішенями залежність доза-ефект має такий вигляд: N/N₀ = e ^–vD (1 + vD)

Криві виживання клітин з багатоударними мішенями відрізняються від простої експоненти тим, що в області малих доз вони не є експонентами: у напівлогарифмічному масштабі крива виживання складається з двох частин – власне експоненти в області великих доз і криволінійного “плеча” в області малих доз.

Якщо екстраполювати експоненціальну частину кривої доза-ефект до перетину з віссю ординат, то точка перетину позначить важливий параметр кривої – екстраполяційне число, значення якого відповідає ударності мішені.

Біологічний сенс багатоударності можна вбачати в ампліфікації генів, за активністю яких судять про інактивацію мішені. У випадку диплоїдних клітин, які мають подвійний набір хромосом, для інактивації необхідне влучання в обидві алелі гена, і тому мішені цих клітин – двохударні. Для гаплоїдних клітин характерні одноударні мішені.

Інактивація клітин з багатьма мішенями

Крім одно- і багатоударних мішеней існують складніші структури, від влучання в які залежить інактивація клітини. Існують багатомішенні моделі, для інактивації яких потрібно влучання не в одну мішень, а в кілька, число яких позначимо як n. При цьому кожна з цих мішеней може бути як одно- так і багатоударною. Біологічний зміст багатомішенності можна проілюструвати поліплоїдністю клітин (наявністю в клітині кількох геномів). Тест-реакція згідно з моделлю багатомішенності проявляється за умов відповідного числа влучань у кожну з n мішеней. У випадку одноударності кожної з мішеней для інактивації клітини має здійснитися по одному акту влучань у кожну з n мішеней. У цьому випадку частота інактивацій клітин характеризується таким рівнянням: N/N₀ = 1 – (1 - e ^–vD)ⁿ

За високих значень доз це рівняння набуває такого вигляду:

N/N₀ = n e ^–vD

Прологарифмувавши вираз, дістанемо: Ln (N/N₀) = ln (n – vD)

З цього рівняння слідує, що у напівлогарифмічному масштабі екстраполяція прямолінійної частини кривої доза-ефект перетинає вісь ординат у точці, значення якої рівне числу мішеней. Точка перетину експоненціальної ділянки дозової кривої з віссю абсцис позначає квазіпорогову дозу D_q – параметр, що характеризує розмір “плеча” кривої. Оскільки опромінення в дозах, що належать до “плеча”, не зменшує виживання клітин, то в цих дозах N/N₀ = 1. Звідси слідує: ln 1 = ln n – v D_q

ln n = v D_q

D_q = ln n/v

Але v = 1/D₀ , тому: D_q = D₀ ln n

Значення D_q пов’язане з D₀ та з числом мішеней. Число мішеней можна обчислити за такою формулою:

n = e^DqDo

Для щільноіонізуючого випромінювання влучання в мішень може супроводжуватися кількома актами передавання енергії в межах мішені, і тому у випадку опромінення нейтронами крива доза-ефект не має “плеча”. Збільшення ЛПЕ внаслідок опромінення супроводжується перетворенням кривої з “плечем” на просту експоненту. Наявність “плеча” в кривій дозової залежності виживання може пояснюватися не тільки багатоударністю або багатомішенністю клітин, а й іншими причинами. Так, якщо за не дуже високих доз опромінення клітина здатна ліквідовувати наслідки первинних ушкоджень мішені, то на дозовій кривій виживання з’являється “плече”. За умови відновлення клітин від ураження внаслідок опромінення в малих дозах, коли кількість молекулярних ушкоджень незначна, виживання може зберігатися на рівні неопромінених клітин до такої межі дози, за якої буде вичерпана здатність клітини усувати ушкодження. У випадку подальшого зростання дози, відновлення клітин від ушкоджень уже не впливає на форму кривої доза-ефект і ця крива перетворюється на чисту експоненту. “Плече” на кривій доза-ефект відображає відновлення клітин від ушкоджень, і доза D_q і екстраполяційне число кількісно характеризують інтенсивність процесу післярадіаційного відновлення. Процес відновлення клітинних унікальних структур від радіаційних ушкоджень називають репарацією.

Таким чином, параметри D_q і екстраполяційне число мають подвійне тлумачення: з одного боку вони відображають ударність мішені або кількість мішеней, в які необхідно передати енергію, щоб інактивувати клітину, а з іншого – трактуються як кількісна характеристика репарації. Ідентифікація природи “плеча” на кривій дозової залежності виживання клітин вимагає спеціальних досліджень, пов’язаних із з’ясуванням структури геному, а також із з’ясуванням механізмів репарації. Отже, як кількісну міру радіостійкості слід використовувати значення D₀ на експоненціальній частині кривої дозової залежності. Репараційні процеси підвищують виживання лише на обмеженому інтервалі доз опромінення.