Тема 13. Иммунологическая толерантность

Иммунологическая толерантность — это состоя­ние ареактивности в отношении того или иного антигена; ее индуцирует предшествующий кон­такт с этим антигеном.

Толерантность необходима к собственным антигенам орга­низма; она предотвращает иммунный ответ про­тив собственных тканей.

Поскольку иммунная система продуцирует самые разнообразные анти­генспецифичные рецепторы, в том числе способные реагировать с аутоантигенами, то клетки, имеющие подобные рецепторы, должны быть функционально или физически элиминированы.

Свойство различать «свое/не­свое» приобретается в онтогенезе: все эпитопы (антигенные детерминанты), закодированные в ДНК организма, должны быть иммунологически определены как «свои», все другие — как «не-свои».

Делеция лимфоцитов в тимусе происходит в процессах положительной и отрицательной селекции.

Положительная селекция обес­печивает формирование зрелых CD4+,8+Т-клеток, спо­собных распознавать лишь те пептиды, которые удерживаются в специальной полости собствен­ных молекул МНС.

CD4+,8+Т-клетки неспособные распознавать своими рецепторами МНС антигены подлежат апоптозу.

CD4+,8+Т-клеток прошедшие положительную селекцию разделяются на CD4+Т-клетки и CD8+Т-клетки.

Положительно ото­бранные тимоциты дифференцируются в так на­зываемые моноположительные клетки, CD4⁺ или CD8⁺.

При коммитировании в тот или иной тип клеток избирательно прекращается синтез другой корецепторной молекулы.

Однако положительная селекция не пре­дотвращает дифференцировку Т-клеток, несу­щих рецепторы с высокой аффинностью и к соб­ственным пептидам, и к молекулам МНС.

Поэ­тому, чтобы заставить «молчать» такие высокоаутореактивные клетки, должен существовать тот или иной путь отрицательной селекции.

В процессе отрицательной селекции клоны CD4+Т-клеток, а также CD8+Т-клеток с Т-клеточным рецепторами высокой степени авидности к аутоантигенам(т.е. пептидам) в комплексе с МНС2 и МНС1 соответственно, подвергаются апоптозу в тимусе.

В отрицательной селекции участвует специальный сигнал гибели

Существует ряд механизмов апоптотической ги­бели зрелых лимфоцитов.

Сигналы, индуцирую­щие апоптоз, могут передаваться через

-Fas,

-CTLA-4

-или рецепторы ФНО.

CTLA-4 - Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, СD152 -маркер СD8+ клеток для связывния с СD80(СD86) АПК

Предшественники тимоцитов в корковой зоне тимуса превращаются в «дважды положительные» клетки, зкспрессирующие незначительное количество αβ-ТкР. Эти клетки проходят положительную селекцию, взаи¬модействуя со «своими» молекулами МНС класса I или II на кортикальном эпителии. Неотобранные клет¬ки (их большинство) погибают в результате запрограммированного саморазрушения (апоптоза). Поло¬жительно отобранные клетки теряют одну из своих ко-рецепторных молекул (CD4 или CD8). И наконец, ауто¬реактивные клетки элиминируются за счет их взаимо¬действия с собственными пептидами, презентирован-ными на клетках в области кортико-медуллярного со¬единения и мозговой зоне тимуса. Ройт А., 2000.