Разрушение опухолевых клеток активированными макрофагами и нейтрофилами

Макрофаги могут также становиться высоко-цитотоксическими, если они ак­тивированы цитокинами, что наиболее заметно при использовании IFNγ, вырабатываемого по­пуляцией активированных Т-лимфоцитов, кото­рые сами по себе не являются цитотоксическими.

Эти СD4⁺-Т-клетки являются опухольспецифич­ными: они секретируют IFNγ после активации опухолевыми антигенами.

Другие цитокины, выс­вобождаемые такими Т-лимфоцитами, активиро­ванными антигеном, привлекают макрофаги к уча­стку нахождения антигена. Помимо этого IFNγ также предотвращает миграцию макрофагов от ан­тигена. Механизм активации макрофагов Т-клет­ками специфичен по отношению к опухолевом) антигену и приводит к разрушению опухолевых клеток подобно механизму, действующему при ре­акциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) при отторжении аллотрансплантата или уничтожении микроорганизмов: антигенспепифичные Т-клетки активируются антигеном и выс­вобождают цитокины, которые привлекают и ак­тивируют макрофаги.

Такие активированные мак­рофаги цитотоксичны по отношению к микроор­ганизмам, опухолевым и даже «своим» клеткам, расположенным вблизи активированных макро­фагов.

Повреждающее и разрушающее действие активированных макрофагов обусловлено несколь­кими высвобождаемыми ими продуктами, наиболее активными из которых являются лизосомальные ферменты и TNFα.

Однако взаимоотношения между опухолью и свя­занными с нею макрофагами достаточно сложны.

Цитокины

Некоторые опухолевые клетки вырабатывают цитокины, являющиеся их рос­товыми факторами (аутокринная стимуляция), и реагируют на них, что обеспечивает эффект уси­ления роста опухоли.

Продук­ция TGFβ некоторыми опухолевыми клетками усиливает рост опухоли, что связано с ангиогенной активностью этого цитокина.

Цитокины, такие как TNF и IFNγ, обладают противоопухолевым действием, поскольку помимо выполнения других функций они способствуют увеличению количества молекул МНС I и II клас­сов на некоторых опухолевых клетках.

Уменьше­ние экспрессии МНС-детерминант позволяет опу­холевым клеткам избегать действия цитотоксических Т-лимфоцитов.

Увеличение числа молекул МНС цитокинами, таким образом, способствует усилению клеточно-опосредованных эффекторных механизмов.

ОГРАНИЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА НА ОПУХОЛИ

Не возникает сомнения, что против опухоли мо­жет быть вызван иммунный ответ. Почему же тог­да, несмотря на иммунный ответ, опухоль про­должает расти? Для этого могут быть задейство­ваны несколько возможных механизмов, как по отдельности, так и в сочетании друг с другом.

Механизмы, с помощью которых опухоль избегает иммунного разрушения

Среди факторов, относящихся к опухоли, есть факторы, связанные с изменением чувствительности к иммунному воз­действию, варьирующиеся от отсутствия антиген­ного эпитопа до устойчивости опухолевых клеток к туморицидному эффекторному действию.

Из­бежать иммунного разрушения опухоли также помогает ее низкая иммуногенность.

В данном случае отсутствие антигенного эпитопа.

В неспособность опухолевых клеток вы­зывать иммунные ответы вносят свой вклад и не­сколько других механизмов, включая отсутствие экспрессии костимулирующих молекул на клет­ках опухоли, а также сбрасывание (шеддинг) опу­холевых антигенов с последующей индукцией то­лерантности.

Наконец, решающее значение в пре­дотвращении или разрешении иммунной деструк­ции опухолевых клеток имеет окружающая строма.

В определенных условиях строма является местом образования паракринных стимуляторных петель (между клеткой опухоли и сосудистой стенки), которые вызывают быстрый злокачествен­ный рост и таким образом препятствуют иммун­ной деструкции.

Связанные с организмом механизмы, помога­ющие опухоли избежать иммунного разрушения.

Подавление им­мунитета, недостаточность презентации опухоле­вых антигенов АПК и неспособность эффектор­ных механизмов организма воздействовать на опу­холь из-за стромального барьера или ее возмож­ного привилегированного местоположения могут способствовать тому, что опухоль уклонится от иммунного ответа.

Экспрессия иммунодоминантного опухолевого ан­тигена (презентируются только определённые эпитопы патогена, потому что они обладают свойством иммунодоминантности) имеет тенденцию предотвращать сенсиби­лизацию к другим опухолевым антигенам, таким образом прекращая иммунную атаку на разновид­ности опухолевых клеток.

Некоторые виды опухолей синтезируют различные соединения, такие как простагландины, которые угнетающе действуют на многие звенья иммунитета.

Развитие опухоли в организме с сохранным иммунитетом в условиях наличия иммунного от­вета может быть связано с быстрым увеличением опухолевой массы, которое превышает возмож­ности усиления иммунного ответа до тех пор, пока не подавляет все виды иммунного ответа.

• ИММУНОТЕРАПИЯ

Современные стратегии экспериментальной иммунотерапии:

Опухольспецифичные моноклональные антитела

могут опосредо­вать цитолиз

-либо путем привлечения Fc-рецепторов NK-клеток (АЗКЦ),

-либо путем активации комплемента.

В настоящее время проводятся опы­ты по иммунотерапии опухолей, в которых ток­сины, например рицин, или радиоактивные изо­топы, прикрепленные к опухольспецифичным антителам, доставляются непосредственно к опу­холевым клеткам для прямого киллинга.

Насколь­ко эти иммунотоксины окажутся эффективными в лечении опухолей, еще предстоит установить.

В настоящее время исследуют и биспецифические антитела, сконструированные для того, чтобы обеспечивать контакт иммунных эффекторных клеток с клетками опухоли, одно­временно стимулируя цитотоксическую актив­ность эффекторных клеток.

В качестве примера можно привести антитела, распознающие

-уникаль­ные опухолевые антигены,

-и Fc-рецепторы к IgG (CD 16) для активации NK-клеток.

Таким же образом исследуют конструкции из биспецифических антител, содержащие

-и Fab-фрагменты, спе­цифичные к опухолевым антигенам,

-и CD3.

Относительно новым подходом является созда­ние рекомбинантных белков, состоящих из про­тивоопухолевых антител и цитокинов (иммуноцитокины). Такие слитые белки предназначены для сосредоточения иммунных эффекторных функ­ций, опосредованных цитокинами, в месте рас­положения опухоли.

В настоящее время ведутся исследования воз­действия на регресс опухоли разных цитокинов, таких как IFNα, IFNβ и IFNγ, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, TNF, как по одиночке, так и в соче­таниях.

Пока эти исследования в основном не привели к каким-либо выводам.

Лимфокинактивируемые киллеры продуцируются in vitro при культивации собственных лимфоцитов перифери­ческой крови пациента в среде с IL-2.

В ряде слу­чаев сообщалось о кардинальном улучшении после реинфузии этих клеток пациенту.

Имеется под­твержденное сообщение об успехе применения ЛИО(лейкоциты инфильтрирующие опухоль), адоптивно перенесенных больному меланомой.

Такие лимфоциты, выделенные из биоптата опухоли, культивировали in vitro в среде с IL-2 и вводили обратно больному раком.

Они об­ладали во много раз большей противоопухолевой активностью, чем ЛАК, поэтому для лечения тре­бовалось меньшее количество этих клеток.

Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитете

Механизмы, с помощью которых опухоль избегает иммунного разрушения

ПАТОГЕНЕЗ НОВООБОАЗОВАНИЙ.

Регулируемый(нормальный) митоз(этапы)

1.Дерепрессия гена кодировщика инициатора клеточного деления

2. Запуск мульферментного комплекса

3. Редупликация(репликация) ДНК

4. Дупликация ДНК

5 Репрессия(выключение) гена кодировщика инициатора клеточного деления с помощью гена репрессора-1 за счет торможения гена репрессора-2 действующего на ген репрессор-1, подавляя его.

Ген репрессор-2 запускается геном инициатором клеточного деления.

Мутационный канцерогенез(этапы)

Вариант-1

1. Канцироген разрушает ген репрессор-1

2. Запускается ген инициатор клеточного деления

3. Запускается мультиферментный комплекс

4. Редупликация(репликация) ДНК

5. Дупликация ДНК

6. Редупликация затем дупликация ДНК безостановочно.

Вариант-2

Мутация гена кодировщика инициатора клеточного деления который в дальнейщем не воспринимает сигнал от гена репрессор-1

Эпигеномныйканцерогенез(без мутационных повреждений клеточного генома)(этапы)

1. Геном вируса встраиватся в геном клетки

2. Запускается ген кодировщик репрессора-2 вирусного происхождения

3. Репрессор-2 вируса подавляет ген кодировщик репрессора-1

4. Ген инициатор клеточного деления дерепрессируется

5. Запускается мультиферментный комплекс

6. Редупликация затем дупликация ДНК идее безостановочно.

7. Тормозящий сигнал от гена инициатора клеточного деления для гена репрессора-2 вирусного происхождения не воспринимается.