Антицитокиновая терапия

Антицитокиновая терапия основана на применении антагонистов цитокинов.

Ее используют преимущественно при лечении воспалительных заболеваний аутоиммунной природы.

Разрабатывают подходы к ее исполь­зованию при аллергических заболеваниях.

В качестве противовоспалительных средств используют рекомбинантные аналоги природных белков — рецепторный антагонист IL-1 — raIL-1, растворимые рецепторы для TNFα (TNFRII), а также гуманизированные моноклональные антитела к TNFα (инфликсимаб, ремикейд).

Благоприятный клинический эффект препаратов на основе моноклональных антител к TNFα получен при ревматоидном артрите, болезни Крона, спондиллоартрите, ювенильном артрите, псориатическом артрите, псориазе, гранулематозе Вегенера, полиомиозите, рассеянном склерозе.

Антицитокиновая терапия для лечения аллергических заболеваний находится в процессе разработки.

Сообщалось об испытании при брон­хиальной астме и других аллергических заболеваниях гуманизированных моноклональных антител к ряду цитокинов, как имеющих прямое отно­шение к патогенезу аллергических процессов (IL-5, IL-4, IL-13, IL-9), так и к провоспалительным цитокинам TNFa, IL-1 и IL-25.

Испытаны также растворимые рецепторы для IL-4, моноклональные антитела к ним и IL-4-мутеины.

Несмотря на улучшение ряда лабораторных показателей, например, ослабление эозинофилии при лечении антителами к IL-5, кли­ническая эффективность препаратов оказалась в целом незначительной.

Только при высоких дозах наблюдали снижение риска развития обостре­ний. Умеренный клинический эффект получен от применения раствори­мых препаратов рецепторов для IL-4 и моноклональных антител к IL-13.

Более выраженный клинический эффект достигнут при использовании инфликсимаба (анти-TNFα), что согласуется с представлениями об участии TNFα в патогенезе бронхиальной астмы.

Использование моноклональных антител в иммунотерапии

Выше мы рассмотрели несколько примеров использования моноклональных антител к цитокинам в иммунотерапии воспалительных заболеваний.

Другая важная область применения лечебных препаратов на основе моно-клональных антител — онкология, в особенности лечение лейкозов.

С этой целью используют антитела к мембранным молекулам, характерным для клеток, вовлеченных в лейкозный процесс, и экспрессированым на них с плотностью, достаточной, чтобы вызвать элиминацию клеток (путем комплемент зависимого цитолиза, фагоцитоза опсонизированных клеток или антителозависимого контактного цитолиза).

Наиболее яркий пример препарата, успешно используемого для лечения хронического В-клеточного лимфолейкоза — препарат мабтера (ритуксимаб) на основе моноклональных антител к мембранной молекуле CD20, являющейся одной из маркерных молекул В-лимфоцитов.

Другой пример лечебных моноклональных антител — антите­ла к молекуле СD52 — СAMPATH.

Антитела обоих типов принадлежат к клас­су IgG, который характеризуется медленным выведением из организма, что облегчает создание необходимой концентарции антител.

Все моноклональные антитела, используемые в иммунотерапии, исходно мышиные.

Однако с помощью генно-инженерных процедур все их составные части, кроме V-гена или гипервариабельных участков, заменены на человеческие.

Такие моноклональные антитела называют гуманизированными.

Для лечения солидных опухолей разрабатывают препараты иммунотоксинов — молекул, совмещающих прицельность антител с цитотоксичностью растительных токсинов.

Для этого полумолекулу (состава HL) моноклональных антител, специфичных к маркерной молекуле опухоли, ковалентно связывают с токсической субъединицей растительного токси­на, чаще всего рицина или винкулина.

Благодаря прицельной доставке молекулы иммунотоксина к опухолевой клетке (за счет специфичности активного центра антитела) цитолиз клетки-мишени может быть достигнут при концентрации иммунотоксина, практически безвредной для организма.

Известны варианты этого подхода — использование вместо ток­сина радионуклида, комплексирование двух антител с разной специфич­ностью, направленной против опухолевого антигена и эффекторной клетки (для их сближения).

Однако эти подходы при их очевидной привлекатель­ности пока не нашли широкого практического применения из-за недоста­тка моноклональных антител в отношении опухолевых клеток точной эффективности и возможного риска проявления общетоксического эффекта препаратов.