Иммуномодуляторы бактериальной природы

Первыми природными молекулами с установленным иммуномодулирующим действием были компоненты клеток микроорганизмов, в первую очередь эндотоксины.

Их практическое использование затрудняет не только токсичность, но и способность вызывать нежелательные поликлональные эффекты.

Тем не менее на основе бактериальных препаратов были созда­ны иммуномодуляторы, в частности, продигиозан.

Вакцинные препараты на основе Micobacterium tuberculosis и Corintbacterium parvum апробировали в качестве противоопухолевых средств с иммуномодулирующим действием.

Всем комплексным препаратам свойственно выраженное стимулирую­щее действие на иммунную систему, реализуемое через врожденное звено иммунитета.

Характер иммунотропного действия иммуномодуляторов бактериальной природы соответствует естественной роли микроорганизмов в развитии иммунных процессов.

Все они содержат PAMP(патоген ассоциированные молекулярные паттерны - образцы), оказывающие мощное стимулирующее действие на клетки врожденного иммунитета, а через них — на адаптивный иммунитет.

В то же время для препаратов этой группы свойственны недостатки, обусловленные их многокомпонентностью и нестандартностью.

Как потенциальный источник иммуномодулирующих молекул внимание исследователей достаточно давно привлекли пептидогликаны клеточной стенки микроорганизмов.

В России на основе модификации природных пептидогликанов разработан препарат ликопид (глюкозаминилмурамил-дипептид).

Спектр эффектов ликопида соответствует описанному выше типичному действию иммуномодуляторов бактериальной природы.

Ликопид реализует свое действие через разновидность патогенраспознающих рецепто­ров — NOD-рецепторы, локализованные внутриклеточно.

Основная мишень его действия — макрофаги.

Ликопид усиливает выработку цитокинов, экспрессию молекул гистосовместимости (в том числе MHC-II), молекул адгезии.

Его положительный эффект продемонстрирован при раз­нообразных заболеваниях и связан со стимуляцией иммунных процессов и корригирующим влиянием на иммунологические показатели.

Для ликопида характерны свойства иммунокорректора: он не влияет на исходно нормаль­ные показатели, а измененные доводит до уровня нормы.

К группе иммуномодуляторов микробного происхождения можно отнес­ти препараты на основе нуклеиновых кислот.

Обычно эти препараты полу­чают из микроорганизмов и дрожжей.

Главное действующее вещество этих препаратов — неметилировнные CpG-последовательности, свойственные ДНК микроорганизмов, активирующие клетки через толл-подобные рецепторы TLR-9.

Иммуностимулирующим действием обладают пиримидиновые основания (С, Т, U), входящие в состав нуклеиновых кислот.

Мишени действия препаратов на основе бак­териальных и дрожжевых нуклеиновых кислот — клетки, несущие TLR9 (в первую очередь клетки врожденного иммунитета, а также естественные киллеры и В-лимфоциты).

Синтетические иммуномодуляторы

Первые синтетические иммуномодуляторы были разработаны для дру­гих целей.

Так, декарис (левамизол), был создан как противоглист­ный препарат.

Однако оказалось, что он обладает иммуностимулирующим действием, причем его мишенью служат преимущественно Т-лимфоциты, функциональную активность (пролиферативный потенциал, секрецию цитокинов) которых он повышает.

В связи с этим левамизол использовали для иммунотерапии рака и иммунокоррекции при хронических легочных заболеваниях.

Однако в связи с токсичностью препарат перестали приме­нять в качестве иммуномодулятора.

Диуцифон был первоначально апробирован как антилепрозный химиопрепарат.

У него обнаружили многочисленные эффекты, мишенью которых служат Т-лимфоциты.

В частности, он оказался костимулятором выработки IL-2.

Показана эффективность диуцифона при ряде иммунодефицитных состояний, включая иммунодефициты, сопутствующие хроническим вос­палительным процессам, ожоговой болезни.

Полиоксидоний (азоксимера бромид).

Основная мишень препарата — макрофаги и В-лимфоциты.

Молекулярные механизмы его действия не раскрыты.

Применение препарата показано при вторичных иммунодефицитных состояниях на фоне хронических воспалительных про­цессов, злокачественных опухолей, цитотоксической терапии (химиотера­пия, лучевая терапия), при послеоперационных состояниях, ожоговой и других травмах.

В комплексе со средствами базовой терапии его рекомендуют использовать также при лечении аллергических и вирусных заболеваний.

Иммуномодулирующее действие в определенной степени может быть присуще различным средствам, относящимся к другим фармакологическим группам (например, дибазолу).

Благоприятное действие на иммун­ную систему оказывают также препараты общего действия (витамины, мик­роэлементы, адаптогены).

Адаптоге́ны — фармакологическая группа препаратов природного или искусственного происхождения, способных повышать неспецифическую сопротивляемость организма к широкому спектру вредных воздействий физической, химической и биологической природы.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Химические иммунодепрессанты

В качестве иммунодепрессантов, особенно при пересадке органов, сначала использовали те же лекарственные средства, которые применяли в качестве цитотоксических агентов при лечении злокачественных опухолей.

Первым препаратом такого рода, использованным в иммунологии, был меркаптопурин.

В связи с высокой токсичностью возникла необходимость химической модификции этого вещества.

Так был получен препарат азатиоприн.

Другой широко применявшийся препарат этой группы — циклофосфамид.

Названные препараты объединяет общий принцип действия.

Являясь струк­турными аналогами азотистых оснований, входящих в состав нуклеотидов, они вмешиваются в синтез предшественников нуклеиновых кислот и нару­шают процесс репликации ДНК, что приводит к гибели клетки в процессе деления.

Таким образом, иммунодепрессанты первого поколения неизбира­тельно повреждают все делящиеся клетки, в том числе лимфоциты, всту­пившие в иммунный ответ, а также злокачестенные клетки.

Это объясняет наличие большого количества побочных эффектов, а также неспецифичность действия этих препаратов: они нарушают процессы гемопоэза, обновление тканей, вызывают опустошение лимфоидной ткани, подавляют все формы иммунного ответа, в том числе защиту от инфекционных заболеваний.

Существенным достижением на пути совершенствования иммунодепрессантов стало создание препарата циклоспорина.

Это циклический декапептид с метилированными остатками и наличием необычного нинеоненового аминокислотного остатка.

Он был выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum, а в настоящее время синтезируется химически.

Вскоре из Streptomyces inflatum было выделено вещество FK506, ныне называемое такролимусом, имеющее иную структуру, но очень схожий механизм действия.

Он состо­ит в предотвращении активации фосфатазы кальциневрина при связывании этих веществ с иммунофиллинами [циклоспорин — с циклофиллином, а такролимус — с белком FKBP (FK506-binding protein)].

Иммунофилины — внутриклеточные белки, с которыми специфически свя­зываются иммунодепрессивные препараты — циклоспорин А, рапамицин и такролимус.

Комплексы названных иммунодепрессантов с иммунофи-линами блокируют внутриклеточные пути проведения активационных сигналов в Т-лимфоцитах, в результате Т-лимфоциты не активируются и не развивается иммунное воспаление.

Кальциневрин (Calcineurin) - белок с ферментативными свойствами (точнее - это кальций-зависимая серин/треонин-фосфатаза).

В норме активация кальциневрина происходит под влиянием ионов Са²+.

Активированный кальциневрин дефосфорилирует фактор сNF-AT, благодаря чему этот фактор приобретает способность мигрировать в ядро и, связываясь с промоторами ряда генов, выполняя функцию одного из дифференцировочных факто­ров, запускающих активацию Т-клеток.

Взаимодействие иммунофиллинов с кальциневрином предотвращает усиление фосфатазной активности послед­него ионами кальция. Дефосфорилирования фактора NF-AT не происходит, он не перемещается в ядро и не участвует в активации лимфоцитов.