2.2.3. Получение изонафтазарина.

Пасту (III) смешивают с 80 мл воды и к однородной суспензии прикапывают в течение 5-6 минут 50 мл водного раствора NaCIO (акт. С1 - 52 г/л. рН - 9,3-10,5). Дают выдержку 10 минут и отфильтровывают от примесей. К фильтрату при перемешивании прибавляют 4,75 мл ледяной уксусной кислоты и 0,85 мл технической соляной кислоты (рН=2). Нагре­вают в течение 10 минут при температуре 80°С и охлаждают до 60°С. Осадок (IV) отфильтровывают, растворяют в 48 мл воды с добавлением 1 мл 42% технического NaOH при 80-85°С.

Темно синий, интенсивно окрашенный раствор чистят углем (0,28 г), фильтруют и к горячему (78-8O°С) фильтрату приливают при переме­шивании техническую соляную кислоту (около 1,72 мл) до рН=2,5-3.

Выпавший ярко-красный осадок (IV) отфильтровывают после охлаждения суспензии до 18-20°С, промывают в 20 мл воды и сушат при 60-80°С.

Получено 2,6 г (IV) с Tразл=276-277°С. В виде пасты использовать сразу же на следующей стадии.

Выход – 68,4% из расчета (I).

2.2.4. Получение оксолина.

Во взвесь 1,52 г (IV) в 67 мл воды при 18°С перемешивая пропускают хлор со скоростью 2 л/мин. Температура массы постепенно повы­шается до 40-42°С и поддерживается в дальнейшем с использованием охлаждения. Реакцию заканчивают после полного растворения (IV).

Раствор обрабатывают 1,52 г угля с перемешиванием в течение 30 минут при 40-42°С и фильтруют. Фильтрат охлаждают и перемешивают 1-1,5 часа при 5°С. Осадок (V) отфильтровывают и промывают 5 мл охлажденной до 5°С водой, сушат путем азеотропной отгонки воды с хлористым метиленом при кипячении в течение 10-12 часов до полного отделения воды. Затем охлаждают до 15-20°С, отфильтровывают (V), промывают 10 мл хлористого метилена и высушивают продуванием воздуха на фильтре до отрицательной реакции на хлор (по Бельштейну).

Получают 14,4 г (V).

Выход — 78,9% считая на (IV).

2.3.Получение фтивазида.

N-изононикотиноил-(3метокси-4-окси)-1-бензальгидразон моногидрата

С₁₄Н₁₅О₄

М.м. - 289

Мелкокристаллический светло-желтого цвета порошок с запа­хом, напоминающим ванилин. Растворим в кипящей воде (1:14), холодой (1:7000), в кипящем спирте (1:30), в холодном (1:300). Легко раство­рим в ледяной уксусной кислоте, неорганических кислотах и щелочах. Тпл=220-222⁰C. Применяется как эффективное противотуберкулезное средство.

Химическая схема синтеза

Мотивация цели.

Целью выполнения данной работы является закрепление навыков экспериментальной работы с тионилхлоридом при получении хлорангидрида изоникотиновой кислоты при этерификации абсолютным этанолом при выделении этилового эфира изоникотиновой кислоты, получении гидразида изоникотиновой кислоты и фтиавазида.

Цель самоподготовки.

- уметь представлять химические и технологические схемы синтезa фтивазида, исходя из изоникотиновой кислоты и хлористого тионила;

- выбирать и обосновывать выбор выделения промежуточных и целевого продукта;

- рассчитывать количества веществ, необходимых для синтеза в соответствии с заданием и составлять материальный баланс процессов;

- оценивать эффективность эксперимента.

Исходный уровень знаний.

При изучении материала данной работы необходимо знатъ:

- структурную формулу и свойства фтивазида (N-изоникотиноил-(3-метокси-4-окси)-1-бензальгидразон моногидрата);

- способы синтеза исходя из изоникотиновой кислоты;

- свойства хлористого тионила, этилового спирта, едкого натра, гидразид гидрата, ванилина;

- условия получения хлоргидрида изоникотиновой кислоты, гидразида изоникотиновой кислоты;

- правила работы с тионилхлоридом, едким натром, абсолют­ным этиловым спиртом, гидразид гидратом;

- правила составления материальных балансов на стадиях син­теза и сводных балансов по процессу получения фтивазида.

План изучения материала данной темы:

1.Представить структурную формулу фтивазида, охарактеризовать фармакодействие.

2.Составить химическую и технологическую схемы синтеза фтивазида с указанием условий проведения процессов.

3.Привести свойства исходных реагентов, промежуточных и це­левого продуктов.

4.Рассчитать количества веществ, необходимых для синтеза заданного количества фтивазида.

5.Привести правила работы с тионилхлоридом, абсолютным спиртом, едким натром, гидразид гидратом, ванилином.

Вопросы для самоконтроля.

1.Определить тип реакций, используемых в схеме синтеза фтивазида.

2.Охарактеризовать используемые реагенты с точки зрения физико-химических свойств и техники безопасности.

3.Определить условия выделения промежуточных и целевого продуктов.

2.3.1. Получение хлоргидрата хлорангидрида изоникотиновой кислоты.

В 3 - х горлую колбу с мешалкой, обpaтным холодильником, теpмометром и капельной воронкой помещают изоникотиновую кислоту, нагревают на водяной бане до 30-35С и при этом температуре прили­вают в течение 30 минут хлористый тионил (на I г-моль изоникотиновой кислоты 1,42 г-моля хлористого тионила). Если после прилива хлористо­го тионила реакционная масса становится очень густой, то добавляют еще небольшое количество хлористого тионила. По окончании прилива хлористого тионила температуру реакционной массы поднимают до 40-45°С и дают выдержку 1,5 часа. Реакционная масса становится подвиж­ной в виде жидкой кашицы. Конец процесса хлорирования определяют по полному растворению в абсолютном спирте пробы реакционной мас­сы.

Выход — 92,1% из расчета на изоникотиновую кислоту.

2.3.2. Получение хлоргидрата этилового эфира изоникотиновой кислоты.

К охлажденной до 20°С реакционной массе, содержащей хлорангидрид изоникотиновой кислоты, приливают в течение 3 часов абсолют­ный этанол (на 1 г-моль изоникотиновой кислоты 2 г-моля спирта). По окончании прилива спирта реакционную массу нагревают до 30-35°С и при этой температуре выдерживают 1 час, с последующим охлаждением до 20-25°С и разбавлением в течение 30 минут водой (на 3 г изоникотиновой кислоты 1 мл воды).

2.3.3. Выделение этилового эфира изоникотиновой кислоты.

Реакционную смесь охлаждают до 5-8°С смесью воды со льдом, затем при работающей мешалке при температуре 16-22°C приливают постепенно 20% раствор едкого натра до рН=2,0-2,5. Приливание едкого натра при температуре выше 22°С приводит к омылению эфира, а ниже 16°С способствует выпадению осадка минеральных солей. После нейтрализации щелочью добавляют 20% раствор карбоната натрия до рН=8,5-8,8.

После нейтрализации реакционная масса представляет собой легко расслаивающуюся на 2 слоя жидкость: нижний водно-щелочной слой и верхний — маслянистый (этиловый эфир изоникотиновой кислоты), который после фильтрации отстаивают и вновь разделяют от водного слоя.

Температура во время отстоя не должна быть ниже 18С во избежание кристаллизации эфира.

Из водно-щелочного слоя экстрагируют эфир дихлорэтаном (порциями в половину объема водно-щелочного слоя, пока слой дихлорэтана перестанет окрашиваться). Промежуточный эмульсионный слой отбрасывают.

Собранные эфир и дихлорэтановый раствор объединяют, отстаивают 30 минут и вновь разделяют от водного слоя. Дихлорэтан отгоняют в вакууме 400-500 мм.рт.ст. при 60-80°С в реакционной массе. Под конец температуру массы повышают до 80C. Отгон дихлорэтана снова может быть использован для экстракции. После отгонки ДХЭ кубовый остаток - технический эфир - взвешивают.