2.6.2. Кристаллизация технического дибазола.

В круглодонную колбу с мешалкой и обратным холодильником зaгpужают технический ди6азол и воду (10 мл на 1 г дибазола), смесь нагревают до кипения и перемешивают до полного раcтворения осадка, затем добавляют активированный уголь в количестве 3% от веса техни­ческого продукта, после 10 минут выдержки горячий раствор фильтруют от угля на обогреваемой воронке. Уголь на фильтре промывают небольшим количеством горячей воды. Выпавший осадок дибазола отфильтровывают, и промывают на фильтре 2-3 раза холодной водой. При получении дибазола низкого качества (окрашенный) операцию кристаллизации повторяют. Сушат дибазол при температуре 80-100°С.

Выход — 74% от теоретического, считая на о-фенилендиамин.

Техника безопасности.

Все работы необходимо проводить под тягой. Работу с фенилуксусной и соляной кислотами необходимо вести в резиновых перчатках.

2.7. Получение ацемина.

N ацетил--капроновая кислота

CH₃CONH(CH₂)₅COOH или C₃H₁₅NO₃

Молекулярная масса — 173,21.

Белый кристаллический порошок, легко растворимый в спирте, малорастворимый в ацетоне. Тпл=104-106°С.

Препарат ингибирует действие лизосомальной пептидазы, уско­ряет заживление ран, ожогов, ускоряет заживление гомотрансплантантов, предупреждает образование гипертрофического рубца, стимулирует сростание костей уменьшает степень склеровоспалителъной реакции в зоне перелома. Применяется при длительно незаживающих ранах, ожогах, закрытых переломах, а так же с целью получения послеоперационно­го косметического рубца.

Мотивация цели.

Изучение разных способов получения препарата на основе аминокислоты или ее лактама путем ацилирования позволяет закрепить на­выки экспериментальной работы по этерификации уксусным ангидридом в среде ацетона, сравнить эффективность синтеза при разных исходных веществах, закрепить практические навыки по выделению и очистке про­межуточных и целевых продуктов.

Цель самоподготовки.

После самостоятельного изучения материала работы необходимо уметь:

- представлять схемы синтеза (химические и технологические) ацемина, исходя из разных исходных веществ;

- выбирать и обосновывать способ выделения и очистки целе­вого продукта;

- рассчитывать количества веществ, необходимых для синтеза в соответствия с заданием;

- составлять материальный баланс по стадиям;

- оценивать эффективность эксперимента.

Исходный уровень знаний.

Для изучения материала данной работы необходимо знать:

- свойства -аминокапроновой кислоты и ее лактама;

- свойства уксусного ангидрида;

- условия ацилирования;

- правила работы с органическими веществами в условиях ре­акции этерфитации, гидролиза, выделения продуктов и их очистки, технику безопасности;

- оборудование и посуду, используемые в работе.

План изучения материала данной темы:

1.Составить химические схемы синтеза целевого продукта — ацемина — разными способами.

2.Привести свойства исходных продуктов и занести данные в таблицу свойств.

3.Составнть процессуальные (технологические) схемы синтеза, выделения и очистки промежуточных и целевых продуктов.

4.Привести данные по технике основных операций подготовки и проведения синтеза.

5.Рассчитать количества веществ, необходимых для синтеза в со­ответствии с заданием и занести данные в таблицу расчета.

6.Составить материальные балансы по синтезу.

7.Привести данные по свойствам целевого продукта в соот­ветствии с ГФ и стандартные методы определения качества.

Литература.

1.Л. Н. Яхонтов. Р. Г. Глушков. Синтетические лекарственные средства. — М., Медицина, 1983, 272 с.

2.Б. Г. Ясницкий, Е. Б. Дольберг, А. Д. Спивак. N-aацетил--аминокапровая кислота. — Хим.-фарм. журнал, 1979, №4, с. 78.

3.Б. Г. Ясницкий, В. П. Снегирев, А. Д. Спивак. Синтез N-ацетил--аминокапроновой кислоты. —Хим.-фарм. журнал, 1988, №5, с. 591.

Вопросы для самоконтроля.

1.К какому классу препаратов относится ацемин? Назвать воз­можные аналоги препараты.

2.Объяснить механизм биологической активности ацемина.

3.Представить схемы синтеза ацемина из капролактама, в т.ч. че­рез стадию первоначального превращения исходного продукта в -аминокапроновую кислоту.

4.Выполненне эксперимента в соответствии с заданием и методи­кой.

5.Оформление результатов работы.

6.Итоговая защита работы.

2.7.1. Получение ацемина из капролактама

Исходные продуты: -капролактам, уксусный ангидрид, уксус­ная кислота, ацетон.

Химическая схема синтеза:

-капролактам при взаимодействии с уксусным ангидридом дает N-ацетил--капролактам, который гидролизуют в водной среде с участием CH₃COОH(kat) -уксусной кислоты. Затем из реакционной среды отгоняют воду и уксусную кислоту, к остатку прибавляют ацетон и рас­твор оставляют для кристаллизации

Экспериментальная часть.

1) Смесь 452,6 г (4 моля) II и 551,3 г (5,4 моля) уксусного ангидрида нагревают при перемешивании до 120°С и выдергивают при этой температуре в течение 2 часов. После охлаждения отгоняют в вакуум избыток уксусного ангидрида и образовавшуюся уксусную кислоту, затем перегоняют продукт при 137-139С (25 мм). Получают 594,7 г (3,83 моля) III (95,8%). Продукт представляет собой бесцветную жидкость со специфическим запахом d₄²⁰=1,097; n_D²⁰=l ,4889.

594,7 г (III) и 743 мл воды (массовое соотношение 1:1,25) при размешивании в течение 5 часов охлаждают до - 10-15С, фильтруют и при­ливают продукт 150 мл воды, охлажденной до 5°С. После сушки получа­ют 205,1 г (1,18 моль) I в виде белого мелкокристаллического порошка с Tпл=104-106°C, содержащего основные вещества 99,57%.

Выход на стадии гидролиза — 30,9% в расчете на III, общий вы­ход I — 29,6% в расчете на II.

Маточный раствор после отделения I вместе с промывочной во­дой перегоняют, отгоняя воду и уксусную кислоту. Остаток представляет собой густую желтую жидкость, содержащую по анализу 222 ч II.

Остаток направляют на стадию ацетилирования, добавляя необ­ходимое количество «свежего» II для проведения стандартной опера­ции. Выход I в расчете на использованный II составляет 45-47% от теоре­тического.

Выделение I из гидролизата.

Экстрагирование органическими растворителями, упаривание с последующей кристаллизацией, выделение в виде солей и другое.

Наилучший способ — кристаллизация продукта непосредственно из реакционной смеси при ее охлаждении до - 10-25С. При этом I выде­ляется в чистом состоянии, что исключает необходимость кристаллиза­ции.

Выход I на стадии кристаллизации в большой степени зависит от количества воды, взятой для гидролиза III. Если велико, то I не выпада­ет, при уменьшении выпадение задерживается. Максимальное соотноше­ние III:вода—1:1 – 1:З.

Реакционный раствор после проведения гидролиза и отделения I содержит значительное количество II, образовавшееся по реакции В:

С целью утилизации этого продукта и возвращения в производственный цикл раствор упаривают. Отгон представляет собой слабую уксусную кислоту, может быть вновь использован, а кубовый остаток, содержащий II, направляют на стадию ацетилирования вместе с исходным II.

2.7.2. Получение ацемина из -аминокапроновой кислоты.

А) Исходные продукты: -аминокапроновая кислота, уксусный ангидрид, ацетон.

Метод синтеза (I) основан на ацилировании -аминокапроновой кислоты (II) уксусным ангидридом в ацетоне по схеме:

Н₂N(CH₂)₅COOH ^(CH₃^CO)₂^O CH₃CONH(CH₂)₅COOH

II I

К суспензии 506,7 (II) в 1 л ацетона в течение 30-40 минут постепенно прибавляют 400 мл уксусного ангидрида, поддерживая температуру 20-30С, перемешивают 1 час и охлаждают при 5-0С в течение 16 часов. Осадок фильтруют и промывают 2 раза по 100 мл ацетоном.

Технический ацемин кристаллизуют из 770 мл воды с углем и сушат при 70-75С, получая 536 г продукта.

Выход – 88% от теории.

Б) Исходные продукты: капролактам, едкий натр, вода, уксусный ангидрид, соляная кислота.

1) Смесь 56,5 г (0,5 моля) капролактама, 40 г (1 моль) NaOH, 100 мл воды нагревают при перемешивании до 105-111С и выдерживают при этой температуре 1 час.

2) Охлаждают раствор до комнатной температуры и при перемеши­вании постепенно прибавляют 52 мл (0,53 моля) 95% Ас₂0 (уксусного ангидрида) с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше 40°С, выдерживают реакционную массу в течение 1 часа при 55-60°С, охлаждают до 20-25°С и подкисляют 65 мл 33,8% HC1 (0,7 моля). Выде­ляют продукт охлаждением до 2-5С при размешивании в течение 1 часа, фильтруют, промывают 300 мл воды, охлажденной до 2-5°С. Получают ацетиламинокапроновую кислоту с выходом 65%. Промывные воды кон­центрируют до 50 мл и выделяют охлаждением дополнительное количество целевого продукта. Всего получают 73,7 г (85,1%) белого мелкокристаллического порошка ацетиламинокапроновой кислоты, удовлетворяющего требованиям ВФС 42-837-79 на субстанцию лекарственного препарата ацемина.