ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России

Санкт-Петербургский фармацевтический техникум

кабинет фармакологии

Л Е К Ц И Я № 60

Тема: «Противоопухолевые

средства»

Санкт-Петербург

2016

ЛЕКЦИЯ №60 – Тема: «Противоопухолевые средства»

Злокачественные опухоли занимают второе место как причина смертности людей. По официальной статистике в РФ ежегодно умирает от рака сотни тысяч человек. Постоянно растет число больных. В любом случае не зависимости от причины рак это заболевание клеток.

Отличия опухолевых клеток:

1. Бесконтрольный рост;

2. Утрата опухолевой клеткой специфических свойств (антипизм) и характерной структуры (аплозия);

Т.е. нарушаются процессы пролиферации и дифференцировки клеток. В клетке под влиянием неблагоприятных факторов происходят качественные и количественные хромосомные изменения.

Причины злокачественного перерождения клеток различны:

1.Канцерогены (табак, токсины, экология и др.);

2. Гормональные нарушения в организме;

3. Физические факторы (радиация, облучение);

4. Вирусы (изменяют ДНК клетки, нарушения в хромосомах);

5. Ослабление иммунной защиты;

6. Стрессы способствуют развитию рака.

Злокачественная опухоль: прорастает в окружающие ткани, разрушая их характерно метастазирование.

Доброкачественная опухоль: окружена капсулой, не разрушает ткани, а раздвигает и сдавливает их, неместастазирует.

Виды злокачественной опухоли:

опухоль эпителиальных клеток – рак

опухоль соединительной ткани – саркома

заболевание крови – гематобластомы

заболевание лимфатической системы – лимфобластомы.

Противоопухолевые средства (ПОС) (антибластомные) – различные химические соединения, которые различными путями блокируют клеточное деление. Предназначены для химиотерапии опухолей различного характера и локализации.

Недостатки:

1. Малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток, (опухолевые клетки настолько более чувствительны к лекарственным средствам, насколько их скорость деления превосходит скорость деления. Препараты одновременно действуют на все быстро делящиеся клетки организма (клетки костного мозга, слизистая ЖКТ).

К ПОС возникает устойчивость (комбинирование)

В большинстве случаев лишь ремиссия, а не полное выздоровлению

Высокая токсичность.

Местные реакции: раздражающее действие на кожу- зуд, дерматиты, шелушения, некрозы, флебиты, сыпи, угри, фурункулы, выпадение волос, фотосенсибилизация.

Системные реакции: почти всегда – угнетение кровоотворение (лейкопения, тромбоцитопения, анемии); ЖКТ- тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, изъявление слизистой оболочки. Нефро- и гепатотоксичность (желтуха, циститы, поражение мочевого пузыря и мочевыводящих путей).

Кардиотоксичность, нейротоксичность , нарушение половой функции...

Иммунодепрессанты —> (превмания и др. инфекции) / «+» аутоиммунные

заболевания/

Могут оказывать тератогенное и мутагенное действие.

Чтоб-!- ПбД ПОС вводят в/а или в опухоль.

При 1 кроветворение- стимуляторы кроветворения, переливание крови.

Для ^тошноты и рвоты- противорвотные средства.

Препараты для устранения ПбД ПОС:

Стимуляторы лейкопоэза (лейкомакс, нейпоген...)

Противорвотные (зофран, навобан..)

Радиопротекторы (кардиосан)

Антидоты алкилирующих средств (китрил)

Антидоты антагонистов фолиевой кислоты (калия фолинат).

Классификация ПОС

I. Цитостатики

Алкилирующие средства.

Антиметаболиты

II. Антибиотики

Препараты растительного происхождения

II Гормональные и антигормональные средства

III Различные препараты с противоопухолевой активностью.

I Цитостатики

1. Алкилирующие средства

Механизм действия этих соединений заключается в том, что они могут образовывать необратимые ковалентные связи между своими алкильными радикалами и различными элементами клетки. Цитотоксическое действие Ал. ср-в, в первую очередь, связано с алкилированием ДНК и РНК, в результате

чего нарушается жизнедеятельность клетки, блокируется ее размножение—> гибель (могут алкилироваться ферменты, различные структуры клетки) Высокой чувствительностью к Ал. средствам обладают все быстро делящиеся клетки организма—>П6Д.

Высокой токсичность. Токсическое действие местное (+наркозы на месте введения, отторжение некрозированных масс, нарывы) и системные (кровь, ЖКТ, гонады), дозозависимое.

По химическому строению Ал. средства делятся на несколько групп.

1.1. Хлорэтиламины

МН. Циклофосфамид (эндоксан, циклофосфан)- широкий спектр.

Цитотоксическое и ИД- действие. Сам не активен. Приобретает активную

форму в печени или опухолевых клетках.

ПК: рак яичников, легкого, молочной железы, заболевание лемфотической

системы, разные виды саркомы, опухоль Вильмса, саркома Юинга.

Ф.в. драже, инъекции.

МН. Хлорамбуцил (лейкеран, хлорбутин)

Спектр широкий, но сильно влияет на лимфоидную ткань. —►лимфобластомы + запущенные случаи рака яичников и молочной железы. Сильное угнетение кроветворения в дозах , близких к терапевтическим. Ф.в. таблетки.

1.2. Производные нтрозомочевины.

Кармустин- инъекция

Ломутин- внутрь

Немустин- инъекции

ПК: Все препараты используются для лечения злокачественных опухолей

головного мозга, лимфосистемы.

Ломустин- дыхательная система.

Нимустин- органы пищеварения.

ПбД: + мочевыделительная система, органы дыхания, ЦНС.

1.3. Производные метансульфоновой кислоты= алкилсульфонаты.

МН. Бисульфан (миелосан, милеран)

ПК: миелолейкозы, полицитемия

ПбД + разнообразные поражение кожи и слизистых оболочек (сыпи, эритема,

угри, пигментации, гематомы...), зрение , миастения.

1.4. Производные платины.

Цисплатин, карбоплатин- инъекции.

ПК: рак яичников, шейки матки, эндометрия, яичек, мочевого пузыря.

ПбД: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, часто нефротоксичность,

ототоксичность, аллергия.

1.5Прочие средства.

Прокарбазин- активное вещество образуется в результате метаболизма. ПК: опухоли лимфатической системы, полицитемия. ПбД: + нейротоксичность, иммунодепрессия, суперинфекция ,аллергия. Ф.в. внутрь, инъекции Аналогичным действием обладают Дакарбазин.

Проспидин

ПК: рак гортани, глотки, поражение в.д.п. и кожи.

ПбД: переносится лучше других препаратов не угнетает кровь.

Нефротоксичность, неврологические расстройства (периферические нервы),

аллергия, суперинфекции.

Ф.в. инфекции.

2. Антиметаболиты

Эти препараты имеют структурное сходство с естественными метаболитами

опухолевой клетки. Они представляют собой видоизменения молекулы

пуринов, пиримидинов и фолиевой кислотой, вступают в конкуренцию с

нормальными метаболитами. Занимают их место но выполнять их фуекции

не могут. В результате нарушается синтез ДНК, РНК—>гибель клетки.

Некоторые препараты этой группы обладают выраженным ИД- действием,

что находит применение в медицине.

ПбД: многочисленные чаще всего 1) J-кровь 2) ЖКТ (тошнота, рвота, язвы)

3) кожа

Метотрексат- антагонист фолиевой кислоты + ИД

Ф.в. инъекции внутрь

ПК: кровь и лимфатическая система, рак молочной железы, легких, кожи.

Меркаптопурин- антогонист пурина + ИД

Ф.в. внутрь

ПК: лейкозы, полицитемия

Антагонисты пиримидина: Фторурацил- (инъекции) циторабин, фторафур.

(тегафурин)

Фторафур—►кожа (мазь) и фторурацил—* опухоль желудка, кишечника,

поджелудочной железы, печени.

Цитарабин (цитозар)—►лейкозы, сильный ИД.

3. Антибиотики

Многочисленная группа АБ различного строения вырабатываемая стрептомицетами или актиномицетами. Обладают пр/опухолевым действием, подавляя синтез нуклеиновой кислоты (ДНК, РНК). Некоторые могут:

1) Образовать свободные радикалы—►поражение ферментов, клеточных мембран и различных макромолекул

2) Нарушать функцию клеточных мембран (транспорт ионов...)

Оказываю много ПбД

РУБОМИЦИН (МНН: ДАУНОРУБИЦИН)

Доксорубицин МН + антибактериальное действие (гр + м/о)

ПК: острые лейкозы, матка, ретикулосаркома, опухоль Вильмса. Ф.в. в/в т.к. п/к и в/м- некроз ПбД: + кардиотоксичность, полное облысение.

БЛЕОМИЦИН

рак кожи, головы, шеи (ротовая полость, гортань, миндалины, рото- носоглотка...), пищевода Ф.в. инъекции

П6Д+ дыхательная система, лихорадка, анафилаксия, почки, дерматологии, кровь- мало.

Другие препараты:

ИДАРУБИЦИН, ДОКСОРУБИЦИН, ЭПИРУБИЦИН, МИТОМИЦИН

4. Растительные средств

Большинство лекарственных средств растительного происхождения является алкалоидами. Все они блокируют деление клеток на стадии метафазы. Винбластин алкалоиды барвинка. Винкристин инъекции

ПК: заболевания лимфатической системы, лейкозы. Препараты часто комбинируют с другими средствами.

Внкристин + опухоль Вильмса, саркома Юинга, рак молочной железы, легкие и др.

Винкристин более токсичен, часто дает нейротоксические реакции, нервно мышечные расстройства.

Подофиллин- алкалоид подофилла

Содержит активное вещество подофиллотоксин. Оказывает местное цитотоксическое действие. ПК- генитальные кондиломы.

Наиболее широко применятся полусинтетические производные подофиллотоксина: Этопозид

Тенипозид

ПК: рак легкого, лейкозы, лимфатическая система и другие. Ф.в: Инъекции ПбД: кровь, ЖКТ, ССС, аллергия, дерматология

Паклитаксел- из коры тисового дерева

ПК- рак яичника и молочной железы. ПбД: кровь, нейропатия, ССС, аллергия.

II Гормональные и антигормональные средства

В качестве пр/опухолевых препаратов используются половые гормоны и глюкокортикойды.

Половые гормоны применяют для лечения гормонозависимых опухолей = когда рост опухоли пропорционален концентрации соответствующего гормона в крови (рак молочной железы, предстательной железы, матки, яичников...). Поэтому гормоны своего пола усиливают рост опухоли и метастазирования, а гормоны противоположного пола, замедляют рост опухоли. Эти препараты не оказывают цитотоксического действия, а восстанавливают нарушенную гуморальную регуляцию функции клеток. Они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировки.

Гормональные препараты.

A. Андрогены

Тестостерон (Омнадрен), метилтестостерон, пролотестон.

ПК: рак молочной железы (с метастазами) у женщин с сохраненным

менструальным циклом.

Ф.в.- ампулы

ПбД: маскулинизация, гепатит, СН...

Пролотестон- пролонгированная форма, медротестрона (дростанолон)

Б- Эстрогены

Этинилэстрадиол (микрофоллин) Фосфестрол

ПК: рак предстательной железы (неоперабельный)

Ф.в. инъекции, внутрь.

Фосфестрол в организме превращается в активную форму

диэтилоилобестрол, который менее токсичен и оказывает более выраженное

действие.

ПбД: ЖКТ, гипотензия, уменьшение свертывания крови, геморрагии,

феминизации.

B. Гестагены (прогестины)

Мендроксипрогестерон ( Проверка для применения в анкологии)

Мегестрол (Мегейс)

ПК: рак молочной железы, эндометрия.

Г. Глюкокортикойды

Преднизолон

ПК: в комплексном лечении острых лейкозов, лимфом. Т.к. тормозит развитие лимфоидной ткани, разрушают лимфоциты. Прямого пр/опухолевого действия нет. Может усиливать действие других цитостатиков—► ^доза.

Антигормональные препараты А. Антиэстрогены Тамоксифен (Зитазониум) Ф.в. таблетки

ПК: рак молочной железы, эндометрия.

МД: связывается с эстрогенными рецепторами опухоли и угнетает влияние на них эндогенных эстрогенов. Чем больше эстрогенных рецепторов, тем выше эффект препарата. ПбД: ЖКТ, ЦНС, аллергия, лейкопения.

Б. Антиандрогены

Андрокур (ципротерон-м.н.)- стероид.

Блокируют андрогенные рецепторы в клетках мишенях.

ПК: рак предстательной железы.

III Различные средства с пр/опухолевой активностью. 1. Ферментные препараты.

L- аспарагиназа- получают из кишечной палочки. Опухолевые клетки нуждаются в аспарагиновой кислоте для синтеза ДНК и РНК. Опухолевые клетки крови, в отличии от здоровых сами ее синтезировать не могут и получают из вне.

L- аспарагиназа- фермент разрушающий аспарагиовую кислоту —>■ нарушается синтез белка и деление клеток. На такие клетки легче воздействовать цитостатиками. ПК: острый лейкоз, лимфосаркома Ф.в. в/в ПбД: Т температуры тела, аллергия до анафилаксии, ЦНС, почки, ЖКТ...

2. Иммуномодуляторы

В организме время от времени образуются типичные клетки. Но здоровая иммунная система отслеживает и уничтожает их, благодаря чему они не дают начало опухолевому процессу.

В качестве вспомогательных средств используют вещества Т иммунитет: индукторы ИФН, интерфероны, интерлейкины и др.

Введение.

Злокачественные опухоли занимают одно из ведущих место, как причина смертности людей. По официальной статистике в РФ ежегодно умирает от рака сотни тыс. человек. Постоянно растет число больных.

Отличие опухолевой клетки:

1. Бесконтрольный рост (за исключением гормональнонезависимых)

2. Утрата опухолевой клеткой специфических свойств (атипизм) и характерной структуры (аплазия).

В любом случае не зависимо от причины, рак это заболевание клеток, т.е. нарушается процесс пролиферации и дифференцировке клеток. В клетке под влиянием неблагоприятных факторов происходят качественные и количественные хромосомные изменения.

Причины злокачественного перерождения клеток различны.

Факторы способствующие:

- канцерогенны (табак, токсины, экология,…),

- гормональные нарушения,

- физические факторы (радиация, облучение,…),

- вирусы (изменяют ДНК клетки→ хромосомы),

- паразиты (ослабление иммунной защиты).

Стрессы способствуют развитию рака.

Злокачественная опухоль:

- прорастают окружающие ткани, разрушая их.

- метастазирование.

Доброкачественная опухоль:

- окружена капсулой, не разрушает ткани, а раздвигает и сдавливает их,

- неметастазирует.

Виды злокачественных опухолей:

1. опухоль эпителиальных клеток – рак

2. опухоль соединительной ткани – саркома

3. заболевание крови – гематобластомы

4. заболевание лимфатической системы – лимфобластомы.

Противоопухолевые средства (ПОС) (антибластомные) – различные химические соединения, предназначены для химиотерапии опухолей различного характера и локализации.

Недостатки:

1. Малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток (опухолевые клетки настолько более чувствительны к лек. средствам, насколько их скорость деления превосходит скорость деления здоровых клеток).

Препараты одновременно действуют на все быстро делящиеся клетки организма (клетки костного мозга, слизистая ЖКТ, волосяные фолликулы, половые клетки, кожный эпидермис).

2. К ПОС возникает устойчивость (комбинация).

3. В большинстве случаев лишь ремиссия, а не полное выздоровление.

4. Высокая токсичность.

Местные р-ии: раздражающее действие на кожу- зуд, дерматиты, шелушение, некрозы, флебиты, сыпи, угри, фурункулы, выпадение волос, фотосенсибилизация.

Системные р-ии: почти всегда - угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);

ЖКТ - тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, изъязвление слизистой оболочки, гастриты, энтероколиты, стоматиты, дисбиоз…

- нефро и гепатотоксичность (желтуха, циститы, поражение мочевого пузыря и мочевыводящей системы);

- кардиотоксичность , нейротоксичность, нарушение половой функции….

- иммунодепрессивное действие ( появление различных инфекций- пневмония, грибковые, протозойдные, аутоиммунные заболевания…)

- тератогенное, мутагенное действие.

Чтоб ↓ ПБД ПОС вводят в/а или в опухоль.

Препараты для устранения ПБД ПОС:

1. Стимуляторы лейкопоэза (лейкомакс, нейпоген…)

2. Противорвотные (ондрасетрон- зофран, трописетрон- навобан, гранисетрон- китрил).

3. Антидоты антагонистов фолиевой кислоты (кальция фолинат).

4. Средства подавляющие остеопороз при метастазировании в кости (бонефокс).

5. Различные протекторные средства.

Для повышения эффективности (препараты назначают последовательно или одновременно с различным механизмом действия).

При комбинациях возможно повышение токсичности.

Карбоплатин - алопеция у 25% больных, карбоплатин +паклитаксел – у 86%.

СХЕМА КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

φ₀ – фаза (покой) – никто не д-ет

К ороткий период; синтез (міп чувствительность

тубулина к ХТ)

Синтез клеточных компо- М-фаза

нентов необходимых для φ₂ – фаза митоз

митоза (= подготовка (деление Синтез клеточных

к делению) клетки) компонентов,

необходимых для

премиотическая φ₁ – фаза синтеза ДНК

фаза (= подготовка к

синтезу ДНК)

Синтез ДНК

постмиотическая

фаза

мало чувств-на

мишенью могут быть

Репликация генома регуляторные белки

Мишенью могут быть топизомеразы