Тема 9.6. Гипераммониемия и ее причины

1. Аммиак превращается в мочевину только в печени, поэтому при заболеваниях печени (гепатиты, цирроз и др.) или наследственных дефектах ферментов обезвреживания аммиака наблюдается повышение содержания аммиака в крови (гипераммониемия), которое оказывает токсическое действие на организм.

Гипераммониемия сопровождается следующими симптомами:

•  тошнота, рвота;

•  головокружение, судороги;

•  потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях).

Все перечисленные симптомы обусловлены действием аммиака на центральную нервную систему и прежде всего на головной мозг.

2. Механизмы токсического действия аммиака связаны с тем, что:

•  аммиак вызывает снижение концентрации α-кетоглутарата, так как

сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:

•  Это вызывает угнетение ЦТК (гипоэнергетическое состояние) и обмена аминокислот (трансаминирования); высокие концентрации аммиака вызывают синтез глутамина из глутамата в нервной ткани:

•   снижение концентрации глутамата подавляет обмен аминокислот и синтез нейромедиаторов, в частности, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК),

основного тормозного медиатора:

Это нарушает проведение нервного импульса, вызывает судороги. Накопление глутамина в нервных клетках повышает осмотическое давление и, в больших концентрациях, может вызвать отек мозга;

В крови и цитозоле аммиак превращается в ион NH₄+:

Накопление NH₄+ нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, что также влияет на проведение нервных импульсов.

3. Известно пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9.5). Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатите и некоторых других вирусных заболеваниях; так, например, вирус гриппа подавляет синтез карбамоилфосфатсинтетазы I.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации:

•  аммиака;

•  глутамина;

•  аланина.

Диагностика различных типов гипераммониемии производится путем определения:

•  содержания аммиака в крови;

•  метаболитов орнитинового цикла в крови и моче;

•  активности фермента в биоптатах печени.

Основным диагностическим признаком служит повышение концентрации аммиака в крови. Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложненных заболеваний.

Для снижения концентрации NH₃ в крови и облегчения состояния больных рекомендуется:

•  малобелковая диета;

•  введение метаболитов орнитинового цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), которые стимулируют выведение аммиака в обход нарушенных реакций (рис. 9.13), например, в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты.

Таблица 9.5. Наследственные нарушения орнитинового цикла и их проявления

Заболевание	Дефект фермента	Тип наследования	Основные клинические проявления	Метаболиты		Лечение
				Кровь	Моча
Гипераммониемия тип I	Карбамоилфосфат- синтетаза I	Аутосомнорецессивный	В течение 24-48 часов после рождения судороги, потеря сознания, кома	Глн ί АлаТ	Оротат	Гемодиализ, малобелковая диета
Гипераммониемия тип II	Орнитин- карбамоил- трансфераза	Сцепленный с Х-хромосомой	Снижение толерантности к белкам, судорожные припадки	Глн ί АлаТ	Оротат	Малобелковая диета, фенилацетат, глутамат, цитруллин
Цитруллинемия	Аргинино- сукцинат- синтетаза	Аутосомнорецессивный	Тяжелая гипераммониемия у новорожденных. У взрослых - после белковой нагрузки	Цитруллин Τ	Цитруллин Τ	Малобелковая диета, аргинин, глутамат
Аргинино- сукцинат- урия	Аргинино- сукцинат- лиаза	Аутосомнорецессивный	Гипераммониемия, судороги	Аргинино- сукцинат Τ	Аргининосукцинат, Глн, Ала, Лиз	Малобелковая диета, аргинин
Гипераргининемия	Аргиназа	Аутосомнорецессивный	Гипераргининемия	АргТ	Apr Лиз Орнитин	Малобелковая диета

Рис. 9.13. Пути выведения аммиака при включении в диету глутамата, фенилацетата (А), бензоата (Б) и цитруллина (В) [1, 2 и 3 - ферментные блоки]:

А - поступление с пищей больших доз глутамата и фенилацетата при дефекте карбамоилфосфатсинтетазы I вызывает синтез глутамина и образование фенилацетилглутамина, который выводится с мочой; Б - введение в рацион бензоата приводит к образованию из глицина гиппуровой кислоты, в составе которой экскретируется азот; В - при дефекте орнитинкарбамоилтрансферазы введение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из карбамоилфосфата и аспартата. При дефекте аргининосукцинатлиазы введение больших доз аргинина стимулирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината