Тема 8.4. Биосинтез высших жирных кислот и его регуляция

1. Образование субстратов для биосинтеза высших жирных кислот.

Субстратами для синтеза жирных кислот являются продукты катаболизма глюкозы, поэтому синтез жирных кислот происходит при высокой концентрации глюкозы в крови в абсорбтивный период, в основном, в печени. С меньшей активностью синтез жирных кислот идет в жировой ткани. В период лактации синтез жирных кислот активно происходит в молочных железах и жирные кислоты включаются в жиры молока. В клетках, где происходит синтез жирных кислот, активируются гликолиз и пентозофосфатный путь катаболизма глюкозы, в результате которых образуются субстраты для синтеза жирных кислот: ацетил-КоА, NADPH, ATФ. Синтезированные жирные кислоты быстро включаются в состав других молекул: жиров и фосфолипидов. Синтез жирных кислот и жиров называется липогенезом.

Образование ацетил-КоА в результате окислительного декарбоксилирования пирувата - конечного продукта гликолиза - происходит в матриксе митохондрий, но ацетил-КоА не проникает через мембрану митохондрий в цитоплазму, где идет синтез жирных кислот. Поэтому ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом, образуя цитрат, который с помощью транслоказы переносится в цитоплазму (рис. 8.7). В цитоплазме под действием фермента цитратлиазы идет реакция:

Рис. 8.7. Перенос ацетильных остатков из митохондрий в цитозоль.

Ацетил-КоА, образующийся под действием пируватдегидрогеназного комплекса (1), не проникает через мембрану митохондрий в цитоплазму, где происходит синтез жирных кислот. Поэтому ацетил-КоА конденсируется ферментом цитратсинтазой с оксалоацетатом (2), образуя цитрат, который с помощью транслоказы переносится в цитоплазму, где он расщепляется под действием цитратлиазы (3), и ацетил-КоА используется как субстрат для синтеза жирных кислот. Реакция, катализируемая малик-ферментом (4), является одним из источников NADPH для синтеза жирных кислот

Ацетил-КоА, перенесенный в цитоплазму, является исходным субстратом для синтеза жирных кислот, а оксалоацетат подвергается следующим превращениям:

Пируват возвращается в матрикс митохондрий, a NADPH, восстановленный в результате действия малик-фермента, используется как донор водорода для последующих реакций синтеза жирных кислот. Другой источник NADPH - реакция, катализируемая ферментом пентозофосфатного пути - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой.

2. Первая реакция синтеза жирных кислот - это превращение ацетил-КоА в малонил-КоА:

Фермент, катализирующий эту реакцию, ацетил-КоА-карбоксилаза,является регуляторным в биосинтезе жирных кислот. Он относится к классу лигаз и в качестве кофермента использует биотин.

3. Последующие реакции синтеза жирных кислот катализируются ферментным комплексом - синтазой жирных кислот или пальмитатсинтазой. Конечным продуктом синтеза является пальмитиновая кислота.

Синтаза жирных кислот - полифункциональный фермент, состоящий из двух идентичных полипептидных цепей, каждая из которых имеет семь активных центров и ацилпереносящий белок, который переносит растущую цепь жирной кислоты из одного активного центра в другой. Каждый из белков имеет два центра связывания, содержащих SH-группы, одна из которых принадлежит цистеину, другая - фосфопантотеину. Схематично этот комплекс изображают таким образом:

Синтез жирной кислоты начинается с переноса ацетильного, а затем малонильного остатков с помощью ферментов ацетилтрансацилазы и малонилтрансацилазы на активные центры синтазы жирных кислот (рис. 8.8, реакции 1, 2). Далее карбоксильная группа малонила выделяется в виде СО₂ и по освободившейся валентности присоединяется ацетил с образованием ацетоацетил-Е (рис. 8.8, реакция 3). Последующие реакции восстановления, дегидратации, восстановления (реакции 4-6) приводят к образованию радикала бутирила, связанного с ферментом. Затем повторяется такой же цикл реакций и образуется радикал жирной кислоты с шестью углеродными атомами. Циклы повторяются вплоть до образования радикала пальмитиновой кислоты, который ферментом тиоэстеразой отщепляется от ферментного комплекса. Так как биосинтез жирных кислот является процессом, в котором повторяются одни и те же последовательности реакций, процесс называют циклическим; в каждом цикле радикал жирной кислоты увеличивается на два атома углерода, источником которых является малонил-КоА (рис. 8.8, 8.9). В каждом цикле происходят реакции восстановления с использованием NADPH + H+, одним из источников которого является пентозофосфатный путь окисления глюкозы, другим - малик-фермент. Реакции восстановления обеспечивают синтез насыщенного алифатического радикала жирных кислот.

Рис. 8.8. Синтез пальмитиновой кислоты.

Пальмитоил-Е - остаток пальмитиновой кислоты, связанный с синтазой жирных кислот. Пальмитиновая кислота отделяется от ферментного комплекса тиоэстеразой. В синтезированной жирной кислоте только два дистальных атома углерода (СН₃ и соседний с ним), выделенные красным цветом, происходят из ацетил-КоА, остальные атомы углерода включаются в радикал жирной кислоты из молекул малонил-КоА

Рис. 8.9. Этапы синтеза пальмитиновой кислоты

Реакции восстановления обеспечивают синтез насыщенного алифатического радикала жирных кислот

4. Другие жирные кислоты в организме человека синтезируются из пальмитиновой кислоты. Удлинение углеродного скелета происходит также с использованием малонил-КоА. Таким образом синтезируется, например, стеариновая кислота. В организме человека возможен синтез ненасыщенных кислот, однако двойная связь может быть образована у 9 атома углерода (С₁₆₁ Δ9) и между карбонильной группой и С₉. В организме человека не синтезируются жирные кислоты с двойными связями, расположенными дистальнее С₉, поэтому полиеновые жирные кислоты с двойными связями между С9 и метильной группой являются эссенциальными и их необходимо получать с пищей. Для обеспечения потребностей организма в эссенциальных жирных кислотах суточная норма жиров (-80-100 г) должна на треть состоять из жиров растительного происхождения.

Образованные жирные кислоты не остаются в клетках в свободном виде, а используются для синтеза жиров и фосфолипидов. Жиры, синтезированные в жировой ткани, запасаются в ней, а жиры, синтезированные в печени, упаковываются в ЛПОНП, которые секретируются в кровь.