Тема 3.9. Механизмы генетической изменчивости: эволюционная изменчивость, полиморфизм белков. Наследственные болезни

Существование живого организма невозможно без генетической изменчивости, которая возникает за счет мутаций и рекомбинаций в процессе мейоза. В последнем случае происходит обмен участками ДНК между гомологичными хромосомами родителей. Мутации - это нерепарированные изменения (альтерации) первичной структуры ДНК, появляющиеся в молекуле в результате ошибок в работе ДНК-полимераз или ДНК-репарирующих систем,

воздействия факторов внешней (радиация) и внутренней (мутагены) среды. Мутации возникают при действии алкилирующих агентов. Алкильная группа присоединяется к N₇ пуринового кольца гуанина, изменяя его ионизацию и характер связывания с другим нуклеотидом в комплементарной паре. В результате против алкилированного гуанина встает тимин, а следовательно, в последующем поколении пара G-C заменяется на А-Т. Мутации могут быть вызваны и веществами, интеркалирующими между азотистыми основаниями молекулы ДНК.

Точечные мутации в основном бывают трех видов:

•  замены (это наиболее распространенный тип повреждений молекулы ДНК);

•  вставки;

•  делеции (выпадения) нуклеотидов (табл. 3.11).

Таблица 3.11. Виды мутаций в ДНК и их влияние на структуру белка

Виды мутаций	Изменения в структуре ДНК	Изменения в структуре белка
ЗАМЕНА: без изменения смысла кодона (молчащая, или нейтральная, мутация)	Замена одного нуклеотида в кодоне	Белок не изменен
с изменением смысла кодона (миссенсмутация)		Происходит замена одной аминокислоты на другую
с образованием терминирующего кодона (нонсенс-мутация)		Синтез пептидной цепи прерывается на этом кодоне и образуется незавершенный белок
ВСТАВКА: без сдвига рамки считывания информации	Вставка фрагмента ДНК из трех нуклеотидов или с числом нуклеотидов, кратным трем	Происходит удлинение полипептидной цепи на одну или несколько аминокислот
со сдвигом рамки считывания информации	Вставка одного или нескольких нуклеотидов, не кратных трем	Синтезируется пептид со «случайной» последовательностью аминокислот, так как изменяется смысл всех кодонов, следующих за местом мутации
ДЕЛЕЦИЯ: без сдвига рамки считывания информации	Выпадение фрагмента ДНК из трех нуклеотидов или с числом нуклеотидов, кратным трем	Происходит укорочение белка на одну или несколько аминокислот
со сдвигом рамки считывания информации	Выпадение одного или нескольких нуклеотидов, не кратных трем	Синтезируется пептид со «случайной» последовательностью аминокислот, так как изменяется смысл всех кодонов, следующих за местом мутации

Каждый тип мутации вызывает разные последствия. Так, замена нуклеотида может приводить:

•  к «молчащей» (нейтральной) мутации, которая не проявится в белке, если кодирующий триплет, в котором находится мутантный нуклеотид, из-за вырожденности кода обеспечивает включение в белок той же аминокислоты, что и исходный кодон;

•  к включению в белок одной измененной аминокислоты (миссенсмутация);

•  к образованию «терминирующего» кодона (нонсенс-мутация), на котором работа белок-синтезирующего аппарата будет остановлена и результатом будет формирование укороченной молекулы белка.

Делеции и вставки также приводят к неоднозначным результатам:

•  если включается или выпадает один нуклеотид или участок ДНК, количество нуклеотидов в котором не кратно трем, то происходит «сдвиг рамки считывания информации» и при трансляции вся информация, расположенная за местом мутации, читается неверно. В результате синтезируется белок, у которого за местом возникновения мутации расположена «случайная» последовательность аминокислот;

•  если выпадает или включается в ДНК участок с длиной цепи, кратной трем, то сдвига рамки считывания информации не происходит («делеция или вставка без сдвига рамки считывания информации»). Белок, который зашифрован такой матрицей, будет либо укорочен (при делеции), либо удлинен (при вставке) на одну или несколько аминокислот.

В большинстве случаев мутации влияют на экспрессию или структуру генов, что проявляется в снижении количества или в изменении структуры белкового продукта, а следовательно, и его функциональной активности. Иногда снижение или полное отсутствие белка является результатом мутаций в регуляторных участках генов (области CpG-островков в промоторах).

Мутации в половых клетках передаются по наследству и могут проявляться в фенотипе потомства в виде наследственной болезни, связанной со структурным и функциональным изменением белка. Мутации в соматических клетках вызывают, как правило, различные функциональные нарушения.

Амплификация генов, независимые мутации в копиях и рекомбинации приводят к дивергенции (расхождению) свойств соответствующих белков. Результатом этих процессов является изменение генома в филогенезе и образование семейств родственных белков.

Аллельные варианты одного гена, занимающие в хромосомах гомологичные локусы, кодируют белки с близкой аминокислотной последовательностью и функциями - полиморфные разновидности одного и того же белка. Каждый индивидуум может иметь только два варианта любого белка, тогда как в популяции число вариантов может быть огромно. Так, по всем аллелям НЬА популяция людей образует более 600 генетически различающихся групп. Полиморфизм белков настолько велик, что можно говорить о биохимической индивидуальности каждого человека.

Геномы всех людей, за исключением однояйцовых близнецов, различны.

Этнические и индивидуальные различия геномов обусловлены мутациями, приводящими к генетическому полиморфизму.

Генетический полиморфизм может быть качественным, когда происходят замены нуклеотидов, либо количественным, когда в ДНК варьирует число нуклеотидных повторов различной протяженности. Генетический полиморфизм встречается как в интронных, так и в экзонных последовательностях молекулы ДНК.

Поскольку наша внешняя и внутренняя индивидуальность - продукт деятельности наших генов, то можно утверждать, что существует большая вариабельность человеческих геномов. Генетический полиморфизм характеризуется на молекулярном уровне небольшими отклонениями в нуклеотидных последовательностях ДНК, которые совместимы с нормальной функцией организма в онтогенезе, но приводят к определенным вариациям в структуре белков и таким образом формируют биохимическую индивидуальность каждой личности.

Все люди отличаются друг от друга индивидуальными реакциями на внешние факторы окружающей среды, инфекции, особенности диеты, токсины и лекарственные препараты. Все это - результат множественного полиморфизма, связанного с наличием множественных форм (изоформ) ферментов детоксикации. У некоторых людей проявляется непереносимость лактозы (неспособность употреблять свежее молоко), повышенная чувствительность к соланину - гликозиду клубней зеленого картофеля, ингибирующему фермент псевдохолинэстеразу. Существуют этнические различия в чувствительности к алкоголю, обусловленные высоким уровнем мутаций в гене алкогольдегидрогеназы у лиц монголоидной расы. Известны семьи, предрасположенные к диабету, атеросклерозу, заболеваниям легких, сердца, почек, психическим отклонениям или с высокой склонностью к онкологии (результат полиморфизма ферментов детоксикации, рецепторов и белков, регулирующих клеточный цикл).

Эти различия между людьми являются результатом генетического разнообразия человека, т.е. наличия у каждого из нас неповторимого набора генов (генома), составляющего наследственную основу биохимической индивидуальности человека и проявляющегося при определенных условиях окружающей среды.