Патоморфология

Где бы ни откладывалось железо, оно вызывает реакцию ткани в виде фиброза.

В печени на ранних стадиях может отмечаться только фиброз портальных зон с отложением желе­за в перипортальных гепатоцитах и, в меньшей сте­пени, в клетках Купффера. Затем фиброзные септы окружают группы долек и узлов неправильной фор­мы (картина, напоминающая лист падуба). Архи­тектоника печени частично сохранена, хотя в итоге развивается крупноузловой цирроз (рис. 21-2). Жи­ровые изменения нехарактерны, содержание гли­когена в гепатоцитах нормальное.

У больных циррозом печени с наличием в ней участков, не содержащих железа, повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [20].

В поджелудочной железе выявляются фиброз и дегенерация паренхимы с отложениями железа в ацинарных клетках, макрофагах, островках Лангерханса и в фиброзной ткани.

Выраженные изменения развиваются в мышце сердца, в волокнах которой отмечаются скопления железосодержащего пигмента. Дегенерация волокон

Рис. 21-2. Цирроз печени при наследственном гемохрома­тозе. Гепатоциты насыщены железосодержащим пигментом, окрашивающимся в голубой цвет. Фиброзная ткань также инфильтрирована железом. Стрелками указаны портальные тракты. Окраска по Перлсу, х13. См. также цветную иллюст­рацию на с. 782.

нехарактерна, часто наблюдается склерозирование коронарных артерий.

В селезёнке, костном мозге и эпителии двенад­цатиперстной кишки отложения железа выявить не удаётся. Оно отсутствует обычно в головном мозге и нервной ткани.

Атрофия эпидермиса может вызвать значитель­ное истончение кожи. Волосяные фолликулы и саль­ные железы не выражены. Характерно повышение содержания меланина в базальном слое. В эпидер­мисе железо обычно отсутствует, но обнаруживает­ся в его глубоких слоях, особенно в базальном.

Отложение железа и фиброз выявляются в эндок­ринных железах, в том числе в коре надпочечников, передней доле гипофиза и в щитовидной железе.

Яички имеют небольшие размеры и мягкую кон­систенцию. В них отмечаются атрофия зародыше­вого эпителия без отложения железа, интерстици­альный фиброз, в стенках капилляров обнаружи­вается железо.

Связь с алкоголизмом

Алкоголизм часто встречается у больных с кли­ническими проявлениями гемохроматоза, но ред­ко—у родственников с бессимптомным течением болезни [71]. Злоупотребление алкоголем может ускорить накопление железа у лиц, генетически предрасположенных к гемохроматозу. У больных с гемохроматозом употребление алкоголя утяже­ляет поражение печени [2]. В эксперименте при алкогольном поражении печени добавление желе­за к пище приводило к циррозу [69].

Клинические проявления

Гемохроматоз обычно развивается у мужчин среднего возраста (рис. 21-3).

Классическая картина: вялость, апатия, пигмен­тация кожи, увеличение печени, снижение поло­вой активности, выпадение волос в местах вторич­ного оволосения, часто сахарный диабет.

О возможности гемохроматоза следует думать во всех случаях бессимптомной гепатомегалии у муж­чины с практически нормальными биохимически­ми показателями функции печени. Учитывая вы­сокую частоту гетерозигот в популяции, полагаем, что заболевание развивается чаще, чем его диаг­ностируют. От момента появления первых симп­томов до установления диагноза проходит в сред­нем 5—8 лет [1].

Клинические проявления гемохроматоза у муж­чин встречаются в 10 раз чаще, чем у женщин [27, 65]. Избыток железа у женщин удаляется при мен­струациях и беременности. У женщин с гемохро­матозом менструации обычно (но не всегда) [39] отсутствуют или они скудные, либо в анамнезе имеются указания на гистерэктомию или длитель­ную (в течение многих лет) постменопаузу. Опи-

Рис. 21-3. Пигментация кожи, выпадение волос в местах вторичного оволосения, атрофия наружных половых орга­нов и увеличение печени у мужчины с гемохроматозом.

саны наблюдения семейного гемохроматоза, в ко­торых у 2 женщин, принадлежавших к разным по­колениям, сохранялись менструации [39]. Описан также семейный ювенильный гемохроматоз [37, 47]. У мужчин заболевание клинически проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин.

Гемохроматоз редко удаётся диагностировать у больных моложе 20 лет, чаще всего его выявляют в возрасте от 40 до 60 лет. У детей заболевание протекает более остро и проявляется пигментаци­ей кожи, эндокринными нарушениями и пораже­нием сердца [47].

Грифельно-серая пигментация наиболее выраже­на в подмышечных областях, в паху, на наружных половых органах, на старых рубцах и открытых ча­стях тела. Она может появляться во рту. Такая пиг­ментация обусловлена повышенным содержанием меланина в базальном слое и его просвечиванием через атрофичные поверхностные слои эпидерми­са. Кожа истончена, сухая и блестящая, как при евнухоидизме.

Изменения печени

Печень увеличена и уплотнена. В 37% случаев отмечаются боли в животе, обычно тупые, сопро­вождающиеся болезненностью печени [27]. Одна­ко боль иногда настолько интенсивна, что симу­лирует острый живот и может сопровождаться кол­лапсом и приводить к внезапной смерти. Механизм таких клинических проявлений неясен. Определён­ную роль приписывают высвобождению из пече­ни ферритина, который обладает вазоактивными свойствами.

Признаки печёночно-клеточной недостаточнос­ти обычно отсутствуют, асцит встречается редко. Селезёнку удается пропальпировать, но она редко достигает значительных размеров. Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода наблюда­ется нечасто.

Первичный рак печени развивается у 15—30% боль­ных циррозом [21, 27, 42]. Он может быть диагнос­тирован при первых клинических проявлениях за­болевания, особенно у пожилых больных. Его сле­дует заподозрить при ухудшении состояния больного, сопровождающемся быстрым увеличени­ем печени, болями в животе и асцитом. Возможно повышение уровня сывороточного -фетопротеина.

Эндокринные нарушения

Примерно у двух третей больных развиваются клинические проявления диабета [23], который может осложняться нефропатией, невропатией, по­ражением периферических сосудов и пролифера­тивной ретинопатией [23]. У одних больных диа­бет легко поддаётся лечению, у других даже боль­шие дозы инсулина не дают эффекта. Развитию диабета могут способствовать наследственная пред­расположенность, цирроз печени, который ведёт к нарушению толерантности к глюкозе, прямое повреждение поджелудочной железы отложения­ми железа.

Примерно у двух третей больных наблюдается нарушение функции гипофиза разной степени выраженности. Это может быть вызвано отложе­нием железа в передней доле гипофиза и не зави­сеть от тяжести поражения печени или степени нарушения обмена железа. Избирательно поража­ются клетки, вырабатывающие гонадотропные гор­моны, что проявляется в снижении базального уровня пролактина и лютеинизирующего гормона в сыворотке и сниженной реакции на введение тиро- и гонадолиберина [70] и приём кломифена. Недостаточность гонадотропной функции гипофи­за приводит к атрофии яичек, импотенции, потере либидо, атрофии кожи и выпадению волос в мес­тах вторичного оволосения. Уровень тестостерона при введении гонадотропинов повышается, что свидетельствует о сохранной чувствительности яичек к этим гормонам.

Реже встречается пангипопитуитаризм с гипоти­реозом и недостаточностью коры надпочечников.

Поражение сердца

Изменения на ЭКГ в момент установления ди­агноза наблюдаются у 88% больных с наследствен­ным гемохроматозом [42]. Иногда, особенно у боль­ных молодого возраста, заболевание может впервые проявиться признаками сердечной недостаточно­сти. Поражение сердца характеризуется прогрес­сирующей недостаточностью правых отделов, на­рушениями ритма, иногда приводит к внезапной смерти. Оно может напоминать констриктивный перикардит или кардиомиопатию. Сердце часто имеет шаровидную форму. «Железное сердце» — слабое сердце.

Нарушение функции сердца связано в основном с отложением железа в миокарде и проводящей системе.

Артропатия

Примерно у двух третей больных развивается ха­рактерная артропатия, поражающая пястно-фаланговые суставы. Могут поражаться также тазобед­ренные и лучезапястные суставы [24]. Артропатия может быть первым проявлением гемохроматоза и обусловлена острым синовитом, вызванным отло­жением кристаллов пирофосфата кальция. При рентгенологическом исследовании выявляют кар­тину гипертрофического остеоартрита [3], хондро­кальциноз менисков и суставных хрящей (рис. 21-4).

Рис. 21-4. Наследственный гемохроматоз. На рентгенограмме коленного сустава виден хондрокальциноз менисков и суставных хрящей.