5. Литература:

Основная:

1. Общая иммунология: учебник / А. А. Шортанбаев, С. В. Кожанова. - 2-е изд., доп. - Алматы: Эверо, 2009. - 470 с.

2. Хаитов Р.М. Иммунология: учебник / Хаитов Р.М. ; ред. Ә. У. Байдүсенова. - 2-е изд., испр. и доп. - М. :Гэотар -Медиа, 2015. - 424 с. : ил.

3. Иммунология. Практикум / Ковальчук Л.В.- М.: Гэотар -Медиа, 2016. - 384 б. : ил.

Дополнительная

1. Иммунология: учебник / А. А. Ярилин . - М : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 752 с.

2. Словарь- справочник по иммунологии: словарь / ред.: С. В. Кожанова, А. А. Шортанбаева. - Алматы: Эверо, 2011. - 271 с.: ил.

3. Интернет-ресурсы, основанные на принципах ДМ: www.pubmed.org; www.cochrane.org; www.ovid.com; www.medscape.com; www.medmatrix.org.

6. Контрольные вопросы (обратная связь)

1. Иммунобиологический надзор

2. Противоопухолевый иммунитет

3. Антигены опухоли

4. Феномен «ускользания» опухоли

5. Феномен усиления опухолевого роста

6. Феномен сложного механизма взаимодействия опухоли и организма ее хозяина

7. «Сопутствующий» иммунитет при опухоли

1. Тема № 2: Система HLA, строение, функции локусов. Основы трансплантационного иммунитета. Иммунологическая толерантность.

2. Цель: формирование у студентов научных представлений о строении основного комплекса гистосовместимости человека, функции его локусов; роли HLA-антигенов в качестве генетических маркеров наследственной предрасположенности к заболеваниям, об иммунологических проблемах трансплантации. 0 научных представлений естественной и индуцированной иммунологической толерантности.

3. Тезисы лекции:

1. Строение основного комплекса гистосовместимости человека и функции их локусов.

2. Антигены I и II классов HLA и их роль в иммунном ответе.

3. Методы типирования антигенов HLA.

4. Антигены HLA и заболевание человека.

5. Роль клеточных гуморальных механизмов в отторжении трансплантата.

6. Подбор донора и реципиента по HLA антигену.

7. Предупреждение отторжения трансплантата.

Основным элементом распознавания «своего» и «чужого» служат молекулы главного комплекса гистосовместимости (сокращённо MHC - от англ. major histocompatibility complex), у человека он обозначается HLA (human lymphocyte antigens) и кодируется в 6-ой хромосоме.

Система HLA обладает широким полиморфизмом, представлена комплексом генов HLA – A, B, C, E, F, G, DR, DQ, DP, TAP1, TAP2, LMP-2, LMP-7 и другими.

Часть собственных белков, синтезированных клеткой, сразу расщепляется мультикаталитическим протеасомным комплексом, субъединицами которого являются продукты генов LMP-2 и LMP-7. Функцией LMP-2 и LMP-7 является приведение размеров пептидов в соответствие со связывающими сайтами молекул HLA .

HLA комплекс состоит из трех групп генов I, II и III классов, которые реализуют свой эффект в ходе межклеточных взаимодействий путем формирования макромолекулярного комплекса из распознаваемых антигенов, собственно HLA молекул и Т-клеточного рецептора. Сами HLA молекулы располагаются на поверхности клеток иммунной системы и во многом определяют их функциональную активность, обладая рецепторными свойствами, молекулы HLA распознают антигены и активизируют работу специализированных субпопуляций иммунокомпетентных клеток.

Молекулы, кодируемые HLA генами I класса – HLA-A, HLA-B и HLA-C – синтезируются и выводятся на клеточную поверхность почти во всех тканях (включая стволовые клетки, тромбоциты), играют важную роль при распознавании антигена цитотоксическими T-клетками (CD8) и имеют большое значение при пересадке органов.

Молекулы HLA II класса кодируются генными локусами DR, DP и DQ, имеют распространение преимущественно на макрофагах, В-лимфоцитах, активированных Т-клетках (CD4) и участвуют в гуморальном ответе.

Между генами I и II классов находятся гены, кодирующие молекулы III класса, они включают некоторые компоненты комплемента, цитокины и др.

Иммунологическая толерантность.

Помимо специфического иммунного ответа организм способен развивать специфическую ареактивность к тому или иному антигену. Это состояние приобретенной ареактивности получило название иммунологической толерантности; ее индуцирует предшествующий контакт с антигеном.

Феномен приобретенной толерантности (терпимости), как и феномен иммунологической реактивности, строго специфичен, и индуцируемая ареактивность к одному антигену не отменяет полноценного ответа к другому.

Активно функционирующие механизмы толерантности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом и пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма; она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей.

Набор антигенов, потенциально способных инициировать толерантность, фактически неотличим от того, к которому формируется специфический иммунный ответ. Известно воспроизведение толерантности к аллоантигенам гистосовместимости, экспрессирующимся на поверхности клеток, к белкам, синтетическим полипептидам, гаптенам, полисахаридам, живым микроорганизмам.

Способность организма предотвращать развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов, не является генетически запрограммированной, а развивается в онтогенезе. Все эпитопы (антигенные детерминанты), закодированные в ДНК организма, должны быть определены как "свои", все другие - как "не свои".

Однако способность отличать собственные антигены от чужеродных определяется не только структурой их молекул как таковых.

Наряду со структурными особенностями эпитопов важное значение имеют и другие факторы:

- стадия дифференцировки лимфоцита при его первом контакте со специфическим эпитопом;

- участок организма, где происходит этот контакт;

- природа клеток, презентирующих эпитопы

- число лимфоцитов, реагирующих на данные эпитопы.

Условно, явления толерантности удобно дифференцировать на два проявления этого феномена:

- толерантность к своему ("self" tolerance),

- искусственно индуцируемую толерантность к чужеродному антигену ("non-self" tolerance).

В основе двух форм проявления толерантности лежат одни и те же клеточные механизмы.

Толерантность (отсутствие иммунного ответа, иммунная ареактивность) формируется в результате обучения T-лимфоцитов в тимусе, где происходит отбор Т-клеток, специфичность TcR которых позволяет реагировать на чужеродные, но не собственные антигены, находящиеся в комплексе с антигенами MHC.

Классический путь воспроизведения толерантного состояния - это введение антигена в новорожденный организм, чья иммунная система еще не приобрела полноценного развития. Однако при определенных условиях специфическую толерантность можно воспроизвести и у зрелого организма:

1. Во всех случаях эффективность индукции толерантности у взрослых обратно пропорциональна степени иммуногенности антигена: чем более иммуногенен антиген, тем труднее создать толерантное состояние. Например, альбумин, является слабым иммуногеном. Он длительное время циркулирет в кровотоке и плохо захватывается антигенпрезентирующими клетками. Это создаёт условия для относиттельно легкой индукции толерантности.

2. Успех индукции толерантности зависит также от дозы используемого антигена. Так, опыты с бычьим сыворточным альбумином показали, что толерантное состояние воспроизводится либо при использовании дозы ниже той, которая является иммуногенной, либо при очень высокой дозе. Эти факты послужили основой для разработки концепции низкодозовой и высокодозовой толерантности.

3. Антигены, которые плохо деградируют в организме животных, являются лучшими толерогенами, чем те, которые характеризуются метаболической нестабильностью. Известно, что полимеры D-аминокислот в отличие от L-аминокислот не подвержены гидролитическому разрушению вообще или только в крайне слабой форме. Конъюгация гаптена с синтетическим пептидом, составленным из D-аминокислот, обеспечивает развитие толерантности к гаптену. В то же время коньюгат гаптена с L-аминокислотами не способен индуцировать толерантность.

4. Способность многих белков к агрегации является фактором повышения их иммуногенности. Такое повышение связано с более активным захватом белковых агрегатов макрофагами. Использование дезагрегированных белков, таких как альбумин или иммуноглобулин, обеспечивает более легкое создание толерантного состояния.

5. Взаимодействие иммуноглобулина с Fc-рецептором может быть одним из факторов индукции толерантности. Так, коньюгат аутологичного иммуноглобулина с гаптеном, вызывает толерантность к гаптену в отличие от коньюгата этого же гаптена с альбумином или F(ab)2.

6. Использование иммуносупрессорных агентов благоприятствует созданию толерантности. Одновременное введение с антигеном таких ингибиторов клеточного деления как метатрексат, циклофосфамид и 6-меркаптопурин, обеспечивает относительно легкую индукцию толерантности.

Становление толерантности (ареактивности) является активным процессом и сопровождается участием различных типов клеток.

В системе переноса иммунокомпетентных клеток от толерантных мышей в организм интактных облученных животных было установлено, что состояние толерантности зависит как от Т-клеток, так и В-клеток.

Введение облученным мышам T-клеток от толерантных животных с В-клетками от интактных мышей, также как и введение в обратном сочетании, т.е. В-клеток - от толерантных мышей, а Т-клеток - от интактных, приводит к толерантному состоянию у реципиентов. При этом Т-зависимая толерантность является более стойкой в сравнении с В-зависимой толерантностью. Более того, для индукции В-зависимой толерантности требуется большая доза толерогена.

4. Иллюстративный материал: презентация в Power Point.