Опиоидная терапия хронической боли в мире и в России. Проблемы и перспективы

• Паллиативная медицина

• Онкология

• вчера в 20:56

• Надежда Анатольевна Осипова

 Н.А. Осипова,

член IASP, РОИБ, РАПМ, ФАР,

д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки России,

Г.А. Новиков,

директор Университетской клиники паллиативной медицины МГМСУ им. А.И. Евдокимова,

заведующий кафедрой паллиативной медицины Университета Последипломного Образования МГМСУ им. А.И. Евдокимова,

д.м.н., профессор.

Опиоидные анальгетики – это особый класс лекарственных препаратов. Они жизненно необходимы и незаменимы в облегчении боли и страданий, но обладают также другими специфическими - потенциально опасными - свойствами. Рассматриваются перспективы оптимизации опиоидной терапии по данным мирового и российского опыта.

Хроническая боль (ХБ) является наиболее значимым симптомом многих тяжелых заболеваний в разных областях медицины, особенно паллиативной, существенную часть контингента которой составляют онкологические больные в финальной стадии прогрессирования болезни, сопровождающейся у большинства из них нарастающей ХБ. Сильная, персистирующая годами ХБ, не купируемая доступными средствами обезболивания, свободно реализуемыми аптечными организациями (парацетамол, разные НПВП, метамизол и комбинированные препараты на их основе), нередко встречается в разных областях медицины, особенно в неврологии, травматологии и ортопедии и др., чему посвящены многочисленные исследования и публикации в мировой, в том числе в отечественной литературе. Все это определяет высокую значимость проблемы ХБ для всего человечества и объединение усилий для ее оптимального решения.

Международные принципы и опыт опиоидной терапии хронической боли

Основой лечения нарастающей (онкологической) ХБ является рекомендованная экспертами ВОЗ 30 лет назад трехступенчатая схема неинвазивной (пероральной) фармакотерапии с последующими уточнениями [1, 2, 3]. За эти три десятилетия созданы и внедрены в медицинскую практику многочисленные новые представители как неопиоидных, так и опиоидных анальгетиков разного типа, но основы фармакотерапии ХБ остаются прежними.

В данной статье рассматриваются наиболее актуальные на данном этапе проблемы опиоидной терапии ХБ. Она начинается с 2-й ступени (боль средней интенсивности), прежним традиционным представителем которой был наркотический анальгетик кодеин, обладающий выраженным аддиктивным потенциалом (т.е. способностью вызывать лекарственную зависимость). Альтернативу кодеину как средству 2-й ступени представляет трамадол, который, не уступая кодеину по анальгетической эффективности, не является наркотиком и относится к лекарственным средствам предметно-количественного учета, как и комбинированный препарат на его основе «Трамадол/Парацетамол».

Эссенциальным - эталонным опиоидом 3-й ступени терапии сильной ХБ продолжает оставаться морфин. Согласно международным базам данных eLibrary.com, PubMed, морфин в простых оральных формах (таблетки, раствор) наиболее хорошо изучен на основании масштабных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), имеет приемлемое соотношение «эффективность/безопасность» и до настоящего времени расценивается как наиболее целесообразный в экономическом аспекте сильный опиоид для длительной терапии ХБ. В то же время, с позиции интересов пациентов и мнения специалистов по длительной опиоидной терапии ХБ, такая тактика влечет за собой серьезные нежелательные последствия (помимо неудобств, связанных с необходимостью частых - до 6 раз в сутки - приемов препарата, в том числе в ночное время).

Неизбежным следствием регулярного приема морфина является уменьшение и укорочение анальгетического эффекта ранее подобранной эффективной дозы. Это является отражением физиологической толерантности эндогенной опиоидной системы к действию экзогенного опиоидного агента и продолжается в ходе дальнейшей терапии [4, 5, 6]. Следствием нарастающей опиоидной толерантности может стать полная неэффективность опиоида и развитие гипералгезии, что затрудняет дальнейшее достижение полноценного обезболивания и является одной из наиболее актуальных проблем мировой медицины и науки о боли на современном этапе.

По данным канцер-регистра Великобритании, среди 6 080 умерших от рака за 7 лет, сильные опиоиды получали 48% пациентов. Средняя продолжительность их жизни с момента начала опиоидной терапии составила 9 (3-23) недели [7]. При проведении паллиативной противоопухолевой терапии потребность в обезболивании опиоидами может быть еще более длительной.

Наряду с этим, в США, где нет барьеров для назначения опиоидных препаратов по медицинским показаниям, врачи, стремясь эффективно обезболить и сохранить социальную активность своих пациентов, начали довольно широко назначать опиоиды 3-й ступени неонкологическим пациентам разного профиля с ХБ, плохо купируемой другими средствами (боль в спине, головная боль, посттравматическая патология и др.). В связи с этим случаи клинических проявлений опиоидной толерантности/гипералгезии и так называемых «прорывов боли» участились, возросло количество случаев вынужденного превышения пациентами рекомендованных врачом доз опиоидного анальгетика и связанных с этим смертей от передозировки, принявших, по мнению некоторых исследователей, беспрецедентные масштабы [8].

Особенно опасны комбинации опиоидов с бензодиазепинами. Актуальную проблему представляет оптимизация стратегии опиоидной терапии ХБ, в частности:

• конкретизация критериев ее начала;

• уточнение механизмов развития опиоид-индуцированной гипералгезии, поиск путей ее устранения и предотвращения;

• индивидуальный подход с учетом физического и психологического состояния пациента;

• разъяснение пациенту сути предстоящей терапии в плане ожидаемого конечного эффекта (значительное снижение интенсивности ХБ или полное ее устранение, но с возможными опасными последствиями).

По результатам выполненного в США анализа у 123 946 пациентов, длительно получавших опиоидную терапию, установлена доказанная связь выписанных им значительных доз морфина (30 мг/сут и выше) с ростом риска суицидов, в то время как у получавших 20 мг/сут и ниже такой зависимости не выявлено [9]. В США справедливо считают, что проблема поиска путей предотвращения этих «издержек» опиоидной терапии стала одной из наиболее актуальных в медицине и в науки о боли. Важными элементами проведения опиоидной терапии ХБ с самого ее начала являются: информация и взаимодействие с пациентом на всех этапах терапии, персонализированный подход, титрование минимальной анальгетической дозы опиоида, мультимодальность терапии с учетом типа ХБ - по показаниям – глюкокортикостероид дексаметазон, трициклический антидепрессант амитриптилин, один из антиконвульсантов – от тизанидина до прегабалина, средства оптимизации сна и психологического состояния пациента, невральные блокады при прорывах боли, поиск новых средств, препятствующих формированию опиоидной толерантности и гипералгезии [10, 11].

Актуальным на фоне опиоидной терапии является нелекарственное направление модуляции ХБ с использованием психологических оценок и воздействий при активном участии самого пациента, его чувства самосострадания и самоанализа своих психологических нарушений (страх, депрессия, стресс, социальная дезадаптация и др.), привлечение его к занятиям, способствующим увеличению положительных эмоций и снижению интенсивности боли [12]. Это особенно значимо для пациентов с разными видами неонкологической ХБ.

Экспериментальные исследования свидетельствуют о специфических изменениях молекулярно-генетических и нейротрансмиттерных процессов в ноцицептивной системе на фоне длительного поступления экзогенного опиоида в организм. В частности, при этом происходит активация нейровоспалительного каскада (интралейкины, брадикинин и др. алгогены), спинальных рецепторов NMDA, нисходящих ноцицептивных путей от продолговатого мозга посредством холецистокинина и дисрегуляция функции спинального эндогенного опиоида динорфина [13], поэтому необходим поиск путей рациональной модуляции этих процессов с целью оптимизации эффекта опиоидной терапии ХБ. Исследуются потенциальные возможности использования для этой цели антагонистов рецепторов NMDA (кетамин и др.) и агонистов альфа2-адренергических рецепторов (клонидин и др.) [13, 14, 15 и др.], но пока без четко доказанной эффективности. Собственный многолетний опыт показал эффективность кетамина (микродозы), а также клонидина (клофелина) в повышении анальгезии и снижении доз опиоида фентанила при острой боли в анестезиологии. Были и отдельные случаи успешного использования этих препаратов для купирования «прорывной» боли на фоне терапии ХБ морфином, а также острой послеоперационной боли, но специальные исследования по этому поводу в России пока не проводились. Сейчас, когда в российском здравоохранении происходят положительные сдвиги по применению международных норм в области обеспечения адекватного наличия опиоидных средств обезболивания, и Министерством здравоохранения РФ изданы Информационные материалы, включающие перечень основных опиоидных препаратов для лечения хронической и острой боли в российской медицинской практике, врачам особенно важны сведения об особенностях длительной опиоидной терапии ХБ и путях ее оптимизации.

Известно, что в РФ, кроме морфина в растворе для инъекций, в течение многих лет представлены и хорошо себя зарекомендовали в лечении онкологической ХБ зарубежные препараты морфина пролонгированного действия для орального применения. Они значительно превосходят обычный оральный и инъекционный морфин по продолжительности действия разовой дозы (12 ч. против 4 ч.), что обеспечивает лучшую стабильность аналгезии и качество жизни пациента с ХБ. Высокотехнологичные препараты морфина продленного действия имеют более высокую стоимость, чем его простые оральные формы короткого действия. Это относится и к другим (еще более дорогостоящим) современным мощным опиоидам в форме трансдермальных терапевтических систем (пластырей), представленных в широком диапазоне доз (ТТС фентанила или бупренорфина), обеспечивающих постоянную неинвазивную диффузию опиоида через кожу в кровоток пациента в индивидуальной расчетной дозировке (мкг/ч) в течение 72 ч. Замена ТТС происходит 1 раз в три дня. Не только в мире, но и в России накоплен большой положительный клинический опыт использования морфина, фентанила и бупренорфина в формах продленного действия, отраженный в многочисленных, в том числе зарубежных, публикациях наших специалистов [16, 17, 18, 19 и др.]. Бупренорфин также успешно использовался в виде сублингвальных таблеток 0,2 мг (длительность действия 8 часов). Однако, этот опиоидный агонист-антагонист имеет определенные ограничения в лечении нарастающей ХБ.