85. Гормоны мозгового слоя надпочечников. Синтез и секреция катехоламинов. Механизм действия, биологические функции.

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин)

Синтез и секреция катехоламинов Синтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников. В гранулах происходит также запасание катехоламинов.

Катехоламины поступают в гранулы путём АТФ-зависимого транспорта и хранятся в них в комплексе с АТФ в соотношении 4:1 (гормон-АТФ). Разные гранулы содержат разные катехоламины: некоторые только адреналин, другие - норадреналин, третьи - оба гормона.

Секреция гормонов из гранул происходит путём экзоцитоза. Катехоламины и АТФ освобождаются из гранул в том же соотношении, в каком они сохраняются в гранулах. В плазме крови катехоламины образуют непрочный комплекс с альбумином. Адреналин транспортируется в основном к печени и скелетным мышцам. Норадреналин образуется в основном в органах, иннервируемых симпатическими нервами (80% от общего количества). Норадреналин лишь в незначительных количествах достигает периферических тканей.

2. Механизм действия и биологические функции катехоламинов. Катехоламины действуют на клетки-мишени через рецепторы, локализованные в плазматической мембране. Выделяют 2 главных класса таких рецепторов: α-адренергические и β-адренергические. Все рецепторы катехоламинов - гликопротеины, которые являются продуктами разных генов, различаются сродством к агонистам и антагонистам и передают сигналы в клетки с помощью разных вторичных посредников. Это определяет характер их влияния на метаболизм клеток-мишеней.

Адреналин взаимодействует как с α-, так и с β-рецепторами; норадреналин в физиологических концентрациях главным образом взаимодействует с α-рецепторами. Взаимодействие гормона с β-рецепторами активирует аденилатциклазу, тогда как связывание с α₂-рецептором её ингибирует. При взаимодействии гормона с α₁-рецептором происходит активация фосфолипазы С и стимулируется инозитолфосфатный путь передачи сигнала (см. раздел 5).

Биологические эффекты адреналина и норадреналина затрагивают практически все функции организма и рассматриваются в соответствующих разделах. Общее во всех этих эффектах заключается в стимуляции процессов, необходимых для противостояния организма чрезвычайным ситуациям.

Патология мозгового вещества надпочечников. Основная патология мозгового вещества надпочечников - феохромоцитома, опухоль, образованная хромаффинными клетками и продуцирующая катехоламины. Клинически феохромоцитома проявляется повторяющимися приступами головной боли, сердцебиения, потливости, повышением АД и сопровождается характерными изменениями метаболизма.

86. Гормоны поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта. Инсулин, строение, синтез и секреция, регуляция. Механизм действия инсулина. Глюкагон. Эффекты глюкагона

Строение. Представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, массой 5,7 кД, состоящий из двух цепей А и В, связанных между собой дисульфидными мостиками. Синтез. Синтезируется в клетках поджелудочной железы в виде проинсулина, в этом виде он упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и С-пептид.

Образованию и секреции инсулина способствуют: · повышение уровня глюкозы в крови, · приём пищи, причём не только глюкозы или углеводов, · аминокислоты, особенно лейцин и аргинин, · некоторые гормоны гастроэнтеропанкреатической системы: холецистокинин, ГИП, ГПП-1, а также такие гормоны, как глюкагон, АКТГ, СТГ, эстрогены и др., · препараты сульфонилмочевины, · повышение уровня калия или кальция, свободных жирных кислот в плазме крови. . Понижается секреция инсулина под влиянием соматостатина. . Бета-клетки также находятся под влиянием автономной нервной системы: ♦ парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина ♦ симпатическая часть (активация α 2-адренорецепторов) подавляет выделение инсулина.

В крови инсулин может быть в двух формах: свободной и связной. Органы- мишени свободного инсулина: печень, скелетная мускулатура, кишечник; связного - жировая ткань. В наибольшей степени от инсулина зависит транспорт глюкозы в двух типах тканей: мышечная ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты) — это т.н. инсулинозависимые ткани. Они вместе составляют почти 2/3 всей клеточной массы человеческого тела. Головной мозг - инсулиннезависимый В крови инсулин транспортируется при помощи белков крови (альбуминов, глобулинов).

Механизм рецепции инсулина мембранный. Он осуществляет свое действие на клетку-мишень через белок-рецептор. Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, построенный из 2 субъединиц (a и b), причём каждая из них образована двумя полипептидными цепочками. Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознаётся а- субъединицей рецептора, которая при присоединении гормона изменяет свою конформацию. Это приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы b, что запускает разветвлённую цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с аутофосфорилирования рецептора. На промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников: диацилглицеролов и инозитолтрифосфата, одним из эффектов которых является активация фермента — протеинкиназы С, с фосфорилирующим (и11 активирующим) действием которой на ферменты и связаны изменения во внутриклеточном обмене веществ. Усиление поступления глюкозы в клетки-мишени связано с активирующим действием посредников инсулина на включение в клеточную мембрану цитоплазматических везикул, содержащих белок-переносчик глюкозы GLUT 4. Комплекс инсулин-рецептор после образования погружается в цитозоль и в дальнейшем разрушается в лизосомах. Причём деградации подвергается лишь остаток инсулина, а освобождённый рецептор транспортируется обратно к мембране и снова встраивается в неё.

Биологическая роль инсулина I. Влияние на обмен углеводов: 1. Обеспечивает поступление глюкозы в клетки

2. Активирует гликолиз – дихотомический распад глюкозы, повышая активность глюкокиназы, гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы. 3. Активирует цикл трикарбоновых кислот, так как увеличивает активность пируватдегидрогеназного и α – кетоглутаратдегидрогеназного комплексов. 4. Активирует процесс биосинтеза гликогена, так как увеличивает активность гексокиназы, глюкокиназы, гликогенсинтазы. 5. Активирует пентозофосфатный путь распада глюкозы, так как увеличивает активность глюкозо – 6 – фосфатдегидрогеназы. 6. Ингибирует распад гликогена, т.к. активация фосфодиэстеразы приводит к разрушению ц - АМФ и инактивации через ряд ферментов гликогенфосфорилазы.12 7. Ингибирует глюконеогенез, снижая активность трех ферментов обходных реакций: пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы и фруктозо – 1,6 – ди (бис)фосфотазы. В результате инсулин снижает уровень глюкозы в крови. Инсулин - единственный гипогликемический гормон.

II. Влияние на обмен липидов. 1. Активирует биосинтез высших жирных кислот (ВЖК 2. Активирует биосинтез триацилглицеринов и липопротеинов. 3. Ингибирует распад ВЖК в процессе β – окисления. 4. Ингибирует распад триацилглицеринов. 5. Снижает биосинтез кетоновых тел (кетогенез) за счет активации ЦТК и уменьшения количества субстрата – ацетил-КоА, который расходуется в ЦТК. В целом инсулин оказывает на обмен липидов анаболический эффект.

III. Влияние на обмен белков: В целом инсулин оказывает на обмен белков анаболический эффект.

***Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани — относительная инсулиновая недостаточность — имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Глюкагон синтезируется в основном А – клетками панкреатических островков поджелудочной железы, а также рядом клеток кишечника. Глюкагон синтезируется в виде крупного предшественника. Проглюкагон активируется в глюкагон путем частичного протеолиза. Глюкагон представляет собой линейно расположенную полипептидную цепь, в состав которой входят 29 аминокислот.

В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембран клеток, глюкагон действует на аденилатциклазныую систему, состоящую из трех частей: . Гормон взаимодействует с рецептором, в результате чего изменяется конформация рецептора, что ведет к изменению конформации N – белка который с использованием энергии ГТФ или ГМФ активирует фермент – аденилатциклазу (АДЦ). АДЦ начинает нарабатывать из АТФ 3,5АМФ – циклическую, которая активирует протеинкиназу и превращается в активную, при этом начинают запускаться механизмы фосфорилирования. Органы – мишени для глюкагона: ♦печень, ♦миокард, ♦жировая ткань, ♦скелетная мускулатура

Эффекты глюкагона противоположны эффектам инсулина: инсулин способствует запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, а глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии с образованием глюкозы и жирных кислот соответственно. 2. Основная мишень глюкагона - печень: ♦ активируя фосфорилазу ускоряет распад гликогена, ♦одновременно ингибируя гликогенсинтетазу тормозит образование гликогена, ♦ активно стимулирует глюконеогенеза; Суммарный эффект глюкагона в печени сводится к повышенному образованию глюкозы. Поскольку большая ее часть покидает печень, концентрация глюкозы в крови под влиянием глюкагона повышается..Глюкагон - мощный липолитический агент: в адипоцитах, он активирует гормон-чувствительную липазу. Все действия глюкагона направлены на быстрое увеличение количества глюкозы в крови.

87. Взаимосвязь обмена белков, жиров и углеводов. Концентрация основных метаболитов: пределы изменений в норме и при патологии. Пункты взаимосвязей метаболизма глюкозы и липидов, углеводов и аминокислот, аминокислот и липидов. Значение в этих процессах цикла трикарбоновых кислот, пентозофосфатного пути, глюконеогенеза.

Интеграция метаболизма Б, Ж, У обеспечивается: 1)наличием в метабол.путях общих промежут.продуктов

2)возможностью взаимпопревращения вещ-в через общие метаболиты 3)использованием общих коферментов

4)существованием общего пути катаболизма и единой системы освобождения и использования энергии (дых.цепь)

5)использованием сходных мех-мов регуляции

СВЯЗЬ МЕЖДУ ОБМЕНОМ БЕЛКОВ И УГЛЕВОДОВ

В процессе распада углеводов образуются кетокислоты, которые могут подвергаться аминированию или переаминированию и дать соответствующие a-аминокислоты - структурные элементы белков. Например, путем аминирования или переаминирования пировиноградная кислота, являющаяся продуктом распада углеводов, может превратиться в аминокислоту -аланин. Кроме того, пировиноградная кислота в результате дальнейших превращений дает щавелевоуксусную (СООН—СН2—СО—СООН) и a-кетоглютаровую (СООН—СН2—СН2—СО—СООН) кислоты, из которых путем реакции аминирования и переаминирования соответственно образуются аспарагиновая и глютаминовая аминокислоты. И наоборот, углеводы в животном организме могут синтезироваться из продуктов окисления белков. Углеводы образуются из тех аминокислот, которые при своем дезаминировании превращаются в кетокислоты.

 СВЯЗЬ МЕЖДУ ОБМЕНОМ УГЛЕВОДОВ И ЖИРОВ

Единство в обмене углеводов и жиров доказывается возникновением общих промежуточных продуктов распада. При распаде углеводов образуется пировиноградная кислота, а из нее -активная уксусная кислота -ацетил-КоА, который может быть использован в синтезе жирных кислот. Последние при своем распаде дают ацетил-КоА. Для синтеза нейтрального жира необходим кроме жирных кислот и глицерин. Глицерин также может синтезироваться из продуктов распада углеводов, а именно, из фосфоглицеринового альдегида и фосфодиоксиацетона. И наоборот, при распаде глицерина могут образовываться фосфотриозы.

СВЯЗЬ МЕЖДУ ОБМЕНОМ БЕЛКОВ И ЖИРОВ

Многие заменимые аминокислоты могут синтезироваться из промежуточных продуктов расщепления жиров. Возникающий при распаде жирных кислот цетил-КоА вступает в конденсацию с щавелевоуксусной кислотой и через цикл трикарбоновых кислот приводит к образованию a-кетоглютаровой кислоты. Кетоглютаровая кислота в результате аминирования или переаминирования переходит в глютаминовую. Глицерин, входящий в состав нейтральногo жира, окисляется в глицериновую кислоту и в дальнейшем превращается в пировиноградную, а последняя используется для синтеза заменимых аминокислот. Использование белков для синтеза жира осуществляется через образование ацетил-КоА. Далее ацетил-КоА может быть использован для синтеза жирных кислот. Глицерин образуется лишь за счет тех аминокислот, которые способны превращаться в пировиноградную кислоту.

В живой клетке ежесекундно образуются сотни метаболитов. Однако их концентрации поддерживаются на определенном уровне, который является специфической биохимической константой или референтной величиной. При болезнях происходит изменение концентрации метаболитов, что является основой биохимической лабораторной диагностики. К нормальным метаболитам относят глюкозу, мочевину, холестерол, общий белок сыворотки крови и ряд других. Выход концентрации этих веществ за пределы физиологических норм (повышение либо снижение) говорит о нарушении их обмена в организме. Более того, ряд веществ в организме здорового человека обнаруживается только в определенных биологических жидкостях, что обуславливается спецификой их метаболизма. Например, белки сыворотки крови в норме не проходят через почечный фильтр и, соответственно, не обнаруживаются в моче. Но при воспалении почек (гломерулонефрите) белки (в первую очередь альбумины) проникают через капсулу клубочка, появляются в моче – протеинурия и трактуются как патологические компоненты мочи.

88. Сахарный диабет. Типы, причины возникновения и основные проявления. Нарушения метаболизма при сахарном диабете, обмена углеводов, липидов, аминокислот. Механизмы возникновения кетонемии, кетонурии, гиперхолестеринемии, гипергликемии и других нарушений при сахарном диабете. Гликозилированные белки. Их значение при возникновении ангиопатии, сахарные кривые в диагностике диабета.

Сахарный диабет(СД)- заболевание, возникающее вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина. согласно данным ВОЗ СД классифицируют с учетом различия генетических факторов и клинического течения на 2 основные формы: 1) диабет 1-го типа ( инсулинзависимый- ИЗСД)- заболевание, вызываемое разрушением бета клеток островка Лангерганса поджелудочной железы. Деструкция бета-клеток – результат аутоиммунных реакций(Лимфоциты и макрофаги продуцируют цитокины, которые и действуют на бетта-кл), вирусные инфекции (вирусы оспы,краснухи, кори и др.), токс.вещества (производные нитрозомочевины) и др. разрушение клеток происходит медленно, начало заболевания не сопровождается нарушениями метаболизма. В результате погибает до 95% клеток, тяжелые метабол нарушения. Большинство болеют детей, подростков, может появляться в люб возрасте. 2) диабет 2-го типа ( инсулиннезависимый-ИНСД)- общее название нескольких заболеваний, развивающихся в результате относительного дефицита инсулина, вследствие нарушения секреции инсулина, нарушения превращения проинсулина в инсулин, повышения скорости катаболизма инсулина и нарушения механизмов передачи сигнала в клетки –мишени. Высокая частота семейных форм. Причины: образование антител к рецепторам инсулина, нарушение регуляции секреции инсулина, генетический дефект. Гиперинсулинемия часто способсвует ожирению (основ провоцирующий фактор). При СД соотношение инсулин/глюкагон снижено. Превышение концентрационного почечного порога из-за повышения концен- и глюкозы в крови - причина выделения глюкозы с мочой (ГЛЮКОЗУРИЯ). КЕТОНЕМИЯ – при низком соотношении инс/глюк жиры не депонируются, а ускоряется их катаболизм (запах ацетона от больных СД). Накопление кетоновых тел снижает буферную емкость крови т вызывает АЦИДОЗ. ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ – ЛПОНП, тк пищевые жиры не депон-ся в жировой ткани вследствие ослабления процессов запасания. АЗОТЕМИЯ, АЗОТУРИЯ – увеличение конц-ии мочевины в крови, моче. Тк снижена скорость синтеза белков и усилен их распад. АК включаются в глюконеогенез, образуется аммиак. ПОЛИУРИЯ – выделение большого кол-ва воды из-за усиленной экскреции кет.тел, мочевины и тд. Поздние осложнения СД: 1- гипергликемия: приводит к повреждению кровеносных сосудов и нарушению функций различных тканей и органов. Одним из основных механизмов повреждения тканей являются гликозилирование белков, приводящее к изменению их конформации и функций. Один из признаков СД является увеличение в 2-3 раза гликозилированного Hb. 2- причиной многих поздних осложнений СД служит увеличение скорости превращения глюкозы в сорбитол. Сорбитол не используется в других метаболических путях, а скорость его диффузии из клетки не велика. У больных СД сорбитол накапливается в сетчатке и хрусталике, клетках клубочков почек, Швановских клетках, эндотелии. Сорбитол токсичен для клеток. Механизмы развития диабетической комы (ДК): Диабетическая кома проявляется в резких нарушениях всех функций организма с потерей сознания. Основные предшественники ДК- ацидоз и дегидротация тканей. В основе нарушения вводно- электролитного обмена лежит гипергликемия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудном русле. Для сохранения осмолярности начинается компенсаторное перемещение жидкости из клеток и внеклетоного пространства в сосудистое русло, что ведет в потере тканями воды и электролитов. В результате дегидратация, кот. Приводит к снижению переферического кровообращения, уменьшению мозгового и почечного кровотока и гипоксии. ДК развивается медленно, в течение нескольких суток. Признаки: тошнота, рвота, заторможенность, АД снижено. Коматозные состояния при СД могут проявляться в 3-х формах: кетоацидотический- развивается только при ИЗСД. Характерно: выраженный дефицит инсулина, кетоацидоз, полиурия, полидепсия; гипероосмолярный- наблюдают высокий уровень глюкозы в плазме крови, полиурию, полидепсию, тяжелую дегидротацию. Характерно для СД 2-х типов; лактоацидотический- преобладают гипотония, снижение периферического кровообращения, гипоксия тканей. Диабетические ангиопатии: обусловлены поражением базальных мембран сосудов. Нефропатии: изменение базальных мембран в почечных клубочках. Ретинопатия: часта причина слепоты. На ранних этапах кровоизлияние в сетчатку, расширение сосудов, отеки. В дальнейшем развиваться может пролиферативная ретинопатия (новообразовании сосудов сетчатки и стекловидного тела)

Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови - гипергликемия.После приёма пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде, т.е. снижается толерантность к глюкозе. Снижение толерантности к глюкозе наблюдают в случаях скрытой (латентной) формы

Рис. 11-30. Изменение толерантности к глюкозе у больных скрытой формой сахарного диабета. Определение толерантности к глюкозе используют для диагностики сахарного диабета. Обследуемый принимает раствор глюкозы из расчёта 1 г на 1 кг массы тела (сахарная нагрузка). Концентрацию глюкозы в крови измеряют в течение 2-3 ч с интервалами в 30 мин. 1 - у здорового человека; 2 - у больного сахарным диабетом.

сахарного диабета. В этих случаях у людей отсутствуют жалобы и клинические симптомы, характерные для сахарного диабета, а концентрация глюкозы в крови натощак соответствует норме. Однако использование провокационных проб (например, сахарной нагрузки) выявляет снижение толерантности к глюкозе.

89. Водно-солевой обмен. Содержание, распределение, биологическая роль и баланс воды. Распределение основных электролитов во внутриклеточном и внеклеточном пространствах. Гипергидратация и дегидратация тканей. Полиурия при сахарном и несахарном диабете

Важнейшие параметры вводно-солевого гомеостаза - осмотическое давление, рН и объём внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Изменение этих параметров может привести к изменению АД, ацидозу или алкалозу, дегидратации и отёкам тканей. Основные гормоны, участвующие в тонкой регуляции водно-солевого баланса и действующие на дистальные извитые канальцы и собирательные трубочки почек: антидиуретический гормон (АДГ), альдостерон и предсердный натриуретический фактор (ПНФ). У здорового взрослого человека суточная потребность в воде колеб¬лется от 1 до 3 л.— Общее количество воды в организме составляет у человека от 44 до 70% массы тела или примерно 38-42 л. Вода организма образует два водных пространства: 1. Внутриклеточное (2/3 обшей воды), 2. Внеклеточное (1/3 общей воды). 3. В условиях патологии появляется третье водное пространство — вода полостей тела: брюшной, плевральной и т.д. Поскольку синтез ми¬неральных ионов в организме не осуществляется, они должны по¬ступать в организм с пищей и питьем. Для поддержания электро¬литного баланса и, соответственно, жизнедеятельности, организм в сутки должен получать примерно 130 ммоль натрия и хлора, 75 ммоль калия, 26 ммоль фосфора, 20 ммоль кальция и других эле¬ментов. Основным катионом внеклеточного водного пространства является натрий, а анионом — хлор. Во внутриклеточном пространстве ос¬новной катион — калий, а анионами являются фосфат и белки. Гипергидратация организма. Избыточное поступление и образование воды при неадекватно малом ее выделении из организма ведет к накоплению воды. вода накапливается, в основном, в интерстициальном водном секторе.Значительная степень гипергидратации проявляется водной интоксикацией. При этом в интерстициальном водном сек¬торе осмотическое давление становится ниже, чем внутри клеток, они поглощают воду, набухают и осмотическое давление в них ста¬новится тоже сниженным. В результате повышенной чувствитель¬ности нервных клеток к уменьшению осмолярности водная интоксикация может сопровождаться возбуждением нервных центров и мышечными судорогами. Дегидратация организма. Недостаточное поступление и образование воды или чрезмерно большое ее выделение приводят к уменьшению водных пространств, главным образом, интерстициального сектора. Это сопровождается сгущением крови, ухудшением ее реологических свойств и нарушением гемодинамики. Недостаток в организме воды в объеме 20% массы тела ведет к летальному ис¬ходу. При СД полиурия чаще не превышает 3-4л, несахарный диабет полиурия до 20 л. \