Условия стерилизации продукции указаны в промышленных регламентах или другой нормативно-технической документации.

Ампулирование

Стадия состоит из следующих операций: наполнение ампул (сосудов) раствором, запайка ампул или укупорка сосудов и проверка ее качества.

Наполнение ампул раствором

Операция наполнения проводится в помещениях первого или второго классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает нормы наполнения сосудов.

В технологическом процессе ампулирования применяют три известных способа наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и параконденсационный. Вакуумный способ нашел широкое распространение в отечественной промышленности. Этот способ по сравнению со шприцевым, являясь групповым, обладает более чем в 2 раза большей производительностью при точности дозирования ± 10-15%. Так, производительность наполнительного аппарата Ждановского завода достигает 25 тыс. мелкоемких ампул в час, тогда как автомата шприцевого наполнения фирмы «Штрунк» только 12 тыс. ампул.

Нормы наполнения ампул и флаконов

Номинальный объем, мл	Объем заполнения, мл		Количество сосудов для контроля, шт.
	Растворы
	Невязкие	Вязкие
1,0	1,10	1,15	20
2,0	2,15	2,25	20
5,0	5,30	5,50	20
10,0	10,50	10,70	10
20,0	20,60	20,90	10
50,0	51,00	51,50	5
более 50,0	не более 2% номинального	не более 3% номинального

Вакуумный способ наполнения заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума раствор заполняет ампулы.

К преимуществам вакуумного способа наполнения ампул, кроме высокой производительности, можно отнести нетребовательность этого процесса к размерам и форме капилляров наполняемых ампул. За рубежом вакуумный способ наполнения ампул применяется только для недорогих препаратов и питьевых растворов.

Шприцевой способ наполнения ампул получил широкое распространение за рубежом и осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и др.). Метод имеет более сложное аппаратурное оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул, но благодаря ряду преимуществ он является более предпочтительным для применения в технологии ампулирования. Особенно эти преимущества сказываются при проведении операций наполнения и запайки в одном автомате.

К существенным преимуществам шприцевого способа наполнения следует также отнести возможность точного дозирования раствора (±2%) и небольшой промежуток времени наполнением и запайкой (5-10 с), что позволяет эффективно использовать наполнение их свободного объема инертным газом, значительно удлиняющим срок годности препарата. При наполнении в ампулу вводится только необходимое количество раствора, при этом капилляр ампулы не смачивается раствором, остается чистым, благодаря чему улучшаются условия запайки ампул, особенно это важно для густых и вязких растворов.

Параконденсационный способ. На основе параконденсационного способа мойки ампул сотрудниками ГНЦЛС предложена принципиально новая технологическая линия ампулирования инъекционных растворов.

Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов на основе пароконденсационного способа. Объяснение в тексте

Ампулы после резки (1) полностью погружают капиллярами вверх в емкость (2) с водой, снабженную ультразвуковыми излучателями. При воздействии ультразвука ампулы быстро заполняются водой и тут же дополнительно озвучаются. После этого ампулы переводят в положение «капиллярами вниз» и направляют в камеру, где промывают сначала наружную поверхность душированием (3), а затем внутреннюю пароконденсационным способом. Во время выхода воды из ампул последние подвергают вибрации (4) с целью максимального удаления из них механических частиц. Ампулы после промывки поступают в камеру для дозированного их заполнения раствором пароконденсационным способом (5) и запайки (6). Промывная вода непрерывно фильтруется (7) и возвращается в схему.

Ампулы перед запайкой несколько охлаждают для того, чтобы раствор удалился из капилляров, после чего их концы опускают в емкость с жидкой пластмассой (6) и тут же вынимают; капли пластмассы, удерживаемые на концах капилляров, затвердевают и герметически закупоривают ампулы с раствором.

Отдельные элементы пароконденсационного способа нашли применение при создании автоматизированных линий ампулирования типа «АП-30», установки для термической мойки ампул, непрерывно действующей линии для мойки, сушки и стерилизации флаконов в производстве глазных капель.

Фактический объем инъекционных растворов в ампулах должен быть больше, чем номинальный, чтобы обеспечить необходимую дозу при наполнении шприца. ГФ ХI издания устанавливает нормы налива и количество сосудов для контроля.

В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более – калиброванным цилиндром при температуре (20 ± 2)оС. Объем раствора, набранного из ампулы шприцом, после вытеснения из него воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр не должен быть меньше номинального объема.

Контроль качества укупорки (запайки) проходят все сосуды. Для определения герметичности сосудов используют 3 метода.

Суть первого метода состоит в том, что кассеты с ампулами помещают в вакуум-камеру капиллярами вниз. В капилляре создают разрежение, при этом из негерметичных ампул раствор выливается. Такие ампулы отбраковываются.

Герметичность ампул можно проверить с помощью окрашенного раствора метиленового синего (0,0005%). Если инъекционный раствор подвергают тепловой стерилизации, то горячие ампулы помещают в ванну с окрашенным растворов. При резком остывании в ампулах создается разрежение и окрашенная жидкость проникает во внутрь негерметичных ампул, которые отбраковываются. Если же инъекционный раствор не подвергают тепловому воздействию, то в аппарате с ампулами погрууженными в окрашенный раствор создают давление 100±20 кПа, затем его снимают. Ампулы и флаконы с подкрашенным раствором отбраковывают.

Для определения герметичности ампул с масляными растворами используют воду или водный раствор мыла. При попадании такого раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрачности и цвета масляного раствора за счет образования эмульсии и продуктов реакции омыления.

Третий метод основан на визуальном наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электричсекого поля 20-50 мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Определение проводят при 20°С и диапазоне измерений от 10 до 100 кПа.

По требованиям Государственной Фармакопеи ХI-го издания все готовые лекарственные препараты должны выдерживать тест на микробиологическую чистоту. Поэтому процесс стерилизации имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм, а особенно инъекционных.

Под стерилизацией (обеззараживание, обеспложивание) понимают совокупность физических, химических и механических способов освобождения от вегетативных и покоящихся форм микроорганизмов (H. Horn, 1984).

ГФ ХI издания определяет стерилизацию как процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

Поскольку к производству стерильных лекарственных форм предъявляют высокие требования по микробиологической чистоте (надежность стерильных инъекционных препаратов должна быть не ниже 10–6), то обеспложиванию подвергаются не только готовый продукт, но и используемое оборудование, вспомогательные материалы, фильтры, растворители, исходные вещества. Выбор того или иного способа стерилизации должен основываться на экономических соображениях и технологичности обработки, включая возможность ее автоматизации. От правильно подобранного метода стерилизации зависит качество производимой стерильной продукции.

В технологии лекарственных форм промышленного производства в настоящее время используют 3 группы методов стерилизации:

Механические

Химические

Физические

Методы контроля качества инъекционных растворов

Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии илли операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения – проверяется выборочно объем наполнения сосудов.

Определение норм наполнения. Фактический объем наполнения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ ХI издания устанавливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более – калиброванным цилиндром при температуре 20±2°С. Таблица норм наполнения ампул растворами приведена выше.

Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности используют 3 метода:

• вакуумирование;

• с помощью растворов индикаторов (для водных растворов) и воды или мыльного раствора (для масляных растворов);

• по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля.

Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений – стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, не растворенные частицы лекарственного вещества и т.д.; на белом – цветность раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролируемого – острота зрения, опыт работы, усталость контролера и т.д. Допустимая ошибка метода составляет 30%.

Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру были разработаны другие методы:

визуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т.д.;

оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света;

мембранно-микроскопические;

проточные методы

Количественное содержание лекарственных веществ, входящих в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям ФС или другой нормативно-технической документации. Определение количественного состава проводится на каждой серии раствора.

Препараты, анализируемые биологическим методом, должны содержать активные ингредиенты в пределах, указанных в соответствующей НТД.

Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытание повторяют на таком же количестве сосудов. И только при отсутствии роста при повторном посеве серия считается стерильной. Определению стерильности подвергают ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергавшиеся стерилизации в одном стерилизующем аппарате.

Метод мембранного фильтрования при определении стерильности рекомендован при выраженном антимикробном действии лекарственного вещества и испытании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 ампул, их делят на 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на стерильность, 10 – для контроля полноты отмывания мембраны от лекарственного вещества. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47 мм и размером пор 0,45±0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121±1°С 20 мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую промывают от раствора 3-5 порциями растворителя по 100 мл, разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую – в среду Сабуро, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста на двух средах делают заключение о стерильности серии.

Определение пирогенности растворов проводят биологическим методом согласно ГФ ХI издания. За рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов крови крабов Limulus polyphemus. В России разработан аналогичный метод, основанный на способности грамотрицательных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3% растворе калия гидроксида.

Маркировка и упаковка

Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате (рис. ). В бункер (7) загружают ампулы и барабаном подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр (5), вращаясь в ванне с быстро-высыхающей краской для глубокой печати; подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку.

На автомате для упаковки ампул вместимостью 5 мл (модель 529) на полимерной пленке при нагревании формируются ячейки пуансонами и сжатым воздухом. Из питателя в ячейки попадают ампулы, а сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые упаковки, они поступают в накопитель.

На автомате для упаковки ампул вместимостью 1 мл (модель 570) происходит одновременно упаковки и маркировка. Пленка полихлорвинила размягчается нагревателем, ячейка формируется вакуумом при одновременной маркировке ампул. Они загружаются в ячейки, происходит термосклеивание с верхним покровным материалом. На упаковку горячим теснением наносится серия, срок годности препарата, готовая упаковка вырезается и попадает в накопители. Имеются автоматы для упаковки ампул в картонные коробки по 10 штук.