МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М.І. ПИРОГОВА

“Затверджено”

на методичній нараді

кафедри клінічної фармації

і клінічної фармакології

Завідувач кафедри

______проф. Яковлева О.О.

«___»___________20___р.

Методичні рекомендації

для самостійної роботи студентів при підготовці

до практичного (семінарського) заняття

Навчальна дисципліна	Побічна дія ліків
Змістовний модуль №1	Побічна дія ліків, дефініції. Роль фармакокінетики та фармакодинаміки для оцінки токсичності лікарських засобів
Тема заняття № 1	Побічна дія ліків, дефініції. Фармакологічний нагляд в Україні. Вплив фармакокінетики та фармакодинаміки на токсичність ліків. Взаємодія ЛЗ. Методи контролю за розвитком побічної дії ліків. Особливості профілактики побічної дії ліків. Тактика лікаря при розвитку побічної дії ліків.
Курс	4-й
Факультет	Лікувальна справа

Вінниця

Вступ Побічна дія ліків, дефеніції, фармакологічний нагляд в Україні

1. Актуальність теми:

Питанням виникнення, розвитку, лікування та попередження небажаних побічних реакцій (НПР) при медичному застосуванні лікарських засобів (ЛЗ) приділяється все більше уваги у всьому світі. В багатьох країнах створені і функціонують спеціальні служби контролю за безпекою ЛЗ, виник новий напрямок медичної науки і практики – фармакологічний нагляд (ФН). Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) вже біля 40 років проводить спеціальну програму міжнародного моніторингу НПР при медичному застосуванні ЛЗ.

Конкретні цілі:

• студенти повинні знати як класифікуються НПР ЛЗ,

• навчитись встановлювати причинно-наслідковий зв’язок між ідентифікованою НПР та застосованим ЛЗ,

• опанувати навичку заповнення карт-повідомлень про НПР ЛЗ, за допомогою яких слід інформувати регуляторні органи України про ускладнення фармакотерапії.

2. Перелік основних термінів, параметрів, характеристик, які повинен засвоїти студент при підготовці до заняття

Безпека лікарського засобу – відсутність серйозних та непередбачуваних побічних реакцій/побічної дії при клінічних випробуваннях або медичному застосуванні лікарського засобу, які відповідають критерію “користь/ризик”.

Доза - кількість лікарської речовини, що виражена в одиницях маси, об'єму або біологічної активності; ступінь її розведення в біологічних середовищах організму або в розчинниках – концентрація. За силою дії на організм розрізняють дозу терапевтичну, токсичну і летальну.

Доза ефективна – доза, що викликає ефект, який підтверджується токсикологічними дослідженнями.

Доза терапевтична - кількість ЛЗ, що затверд­жена на підставі клінічних досліджень, яка по­винна прийматись у відповідний період часу для досягнення необхідного клінічного ефекту:

- разова – кількість ЛЗ, що приймається на один прийом;

- добова - кількість ЛЗ, що приймається протягом доби;

- курсова – кількість ЛЗ, що приймається протягом курсу лікування;

- середня терапевтична – кількість ЛЗ, що викликає фармакологічний ефект середнього ступеню;

- вища терапевтична – кількість ЛЗ, що викликає найбільшу (граничну) терапевтичну дію;

- ударна – це перша (початкова) доза, що перевищує наступні при необхідності швидко створити терапевтичну концентрацію ЛЗ в організмі;

- підтримуюча – кількість ЛЗ, що необхідна для підтримання терапевтичної концентрації ЛЗ в крові;

- порогові - мінімальна доза, в якій ЛЗ проявляє фармакотерапевтичну активність.

Доза токсична - доза, в якій ЛЗ викликає небезпечні для організму токсичні ефекти.

Доза летальна - доза ЛЗ, яка призводить до летального наслідку.

Користь при медичному застосуванні ЛЗ визначається як сукупність ступенів позитивного впливу ЛЗ на зменшення важкості перебігу або зниження прояву симптомів захворювання та інтенсивності позитивної фармакологічної реакції на введення ЛЗ та її тривалості.

Небезпечні властивості лікарського засобу (побічна реакція/дія) – це сукупність або окремі прояви негативних властивостей лікарського засобу, які перешкоджають його ефективному та безпечному застосуванню у пацієнта або спричиняють негативний вплив на якість його життя.

Непередбачена побічна реакція – побічна реакція характер або тяжкість якої не узгоджується з інформацією про лікарський засіб (брошурою для дослідника, у разі незареєстрованого досліджуваного засобу або з листівкою-вкладишем, стислої характеристики лікарського засобу, у випадку коли він зареєстрований).

Несерйозна побічна реакція або несерйозне побічне явище – будь-яка побічна реакція або побічне явище, які не відповідають критеріям, визначеним як серйозна побічна реакція або серйозне побічне явище.

Побічне явище – будь-яке несприятливий клінічний прояв у досліджуваного, якому було введено досліджуваний лікарський засіб, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з його застосуванням.

Побічна реакція – у відношенні до незареєстрованного лікарського засобу або при його вивченні за новими показаннями, особливо коли терапевтичні дози лікарського засобу точно не встановлені, до побічної реакції слід відносити всі негативні або непередбачені реакції, які пов’язані з введенням будь-якої дози лікарського засобу. Термін „зв’язані з введенням лікарського препарату” означає, що є хоча б мінімальна вірогідність причинно-наслідкового зв’язку між препаратом та побічним явищем.

У відношенні до зареєстрованого лікарського засобу цей термін означає негативну або непередбачену реакцію, що пов’язана із застосуванням лікарського засобу в звичайних дозах для профілактики, діагностики або лікування захворювань, або з метою модифікації фізіологічних функцій.

Повідомлення Державного фармакологічного центру МОЗ України – якісна друкована інформація (у медичній літературі або окремих виданнях) для лікарів та медичних працівників щодо випадків побічних реакцій/дій тощо в Україні та за її межами.

Причинно-наслідковий зв‘язок між ПР/ПД і ЛЗ – це ступінь, який визначається за певними критеріями та вказує на взаємопов'язаність реакції, що спостерігається, із застосуванням ЛЗ.

Ризик при медичному застосуванні ЛЗ – це сукупність даних, підтверджених причинно-наслідковим зв‘язком, щодо розвитку ПД ЛЗ внаслідок прояву небезпечних властивостей ЛЗ та небезпечних факторів в когорті, яка застосовувала ЛЗ.

Серйозна побічна реакція або серйозне побічне явище – будь-які небезпечні для життя побічні явища при застосуванні лікарського засобу (незалежно від дозування), які призводять до госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації, інвалідизації, смерті досліджуваного, спричиняють аномалії розвитку плоду та вроджені аномалії.

Співвідношення користь/ризик – співвідношення кількісної та якісної оцінки виявлених факторів позитивного впливу ЛЗ на серйозність та важкість перебігу захворювання у хворих з проявами відомих небезпечних властивостей ЛЗ при його медичному застосуванні, які погіршують перебіг захворювання або є причиною розвитку нових шкідливих впливів ЛЗ на організм та якість життя хворого.

Спонтанні повідомлення – це повідомлення про всі види побічної дії лікарських засобів при їх медичному застосуванні.

Ступінь важкості перебігу побічних реакцій:

- легкий (свербіж, кропив’янка) – симптоми минають через 3 доби після призначення антигістамінних препаратів;

- середній (кропив’янка, набряк Квінке, екзематозний дерматит, багато формна еритема, лихоманка до 39С, полі-або моно артрит, токсикоз-алергічний міокардит). Симптоми минають через 4-5 днів, але потребують призначення протигістамінних препаратів, глюкокортикоїдів в середніх дозах 20-40 мг;

- важкий (проявляється анафілактичним шоком, ексфоліативним дерматитом, синдромом Лайєлла, приєднюються ураження внутрішніх органів. Всі симптоми минають через 7–10 днів після призначення антигістамінних препаратів, глюкокортикоїдів, адреноміметичних та інших лікарських засобів.

Терапевтична широта ЛЗ – діапазон між мінімальною терапевтичною і мінімальною токсичною дозами.

Згідно визначення ВООЗ “Фармаконагляд – це наука і діяльність, які спрямовані на виявлення, оцінку, розуміння і попередження неблагоприємних побічних реакцій та/або будь яких інших можливих проблем, пов’язаних з лікарськими засобами”.

Летальність від побічних реакцій (ПР) посідає 5 місце після летальності внаслідок серцево-судинної патології, легеневої, онкологічних захворювань та травм що послужило поштовхо для створення в 1964 р. першої програми ВООЗ (WHO, 1972) з моніторингу ПР ЛЗ. В в 60 країнах світу створено Національні центри, а з 2001 р. – Україна прийнята як асоційований учасник.

Фармнагляд (ФН) – відповідно до частини 5А, статті 29а Положення Фармацевтичного Європейського Законодавства ЄС – система, яка гарантує що на підставі отриманої інформації про негативні реакції на ЛЗ в умовах їх звичайного застосування будуть прийматися відповідні регламентуючі рішення відносно ліцензованих в ЄС ЛЗ.

У сферу інтересів і завдань ФН включено також контроль за безпекою препаратів крові, біологічних лікарських засобів, засобів традиційної медицини (включаючи лікарські рослини), вакцин і виробів медичного призначення.

ФН розглядає такі питання:

• медичні помилки;

• застосування неякісних і фальсифікованих препаратів;

• використання ЛЗ з невивчених і недозволених показань до застосування;

• гострі і хронічні отруєння;

• смертність, що викликана ЛЗ;

• зловживання ЛЗ;

• неблагоприємна взаємодія ЛЗ з хімічними речовинами, іншими ЛЗ і харчовими продуктами.

Фармакологічний нагляд в Україні

В Україні вперше в історії її системи охорони здоров’я офіційним вивченням ПД ЛЗ розпочав займатись з 1996 р. підрозділ Фармакологічного комітету МОЗ України – Центр побічної дії ліків. Діяльність його була спрямована на збір та аналіз, в першу чергу власної інформації про ПР, які реєструвались при офіційних клінічних випробуваннях ЛЗ. Одночасно розпочалось створення бази даних спонтанних повідомлень про ПД ЛЗ. В 1999 році ця структура була перетворена у Відділ фармакологічного нагляду в складі Державного фармакологічного центру МОЗ України (ДФЦ) (правонаступник Фармакологічного комітету).

Основні завдання і напрямки діяльності Відділу фармакологічного нагляду ДФЦ МОЗ України

Відділ фармакологічного нагляду є науково-експертним підрозділом ДФЦ МОЗ України. У своїй діяльності Відділ керується чинним законодавством України, Законом України “Про лікарські засоби”, “Статутом ДФЦ МОЗ України”, відповідними нормативними актами МОЗ України, міжнародними вимогами щодо проведення клінічних випробувань ЛЗ (ICH, GCP) та здійснення фармакологічного нагляду (ICH, Директиви Ради ЄС 2001(83) від 06.11.2001 року та Постанови Ради Європейського Економічного Співтовариства 2309/93 з питань фармакологічного нагляду).

До завдань Відділу відносяться:

• впровадження в практику охорони здоров'я системи фармакологічного нагляду;

• розробка сучасної методології з питань організації контролю за безпекою ЛЗ при клінічних випробуваннях та при їх застосуванні в медичній практиці;

• розробка та впровадження сучасної наукової методології з питань вивчення ПР;

• участь у розробці та впровадженні регламентуючих документів з організації та здійснення контролю за ПР, а також експертизи матеріалів з ПР в Україні;

• здійснення консультативно-методичної та просвітницької діяльності в галузі контролю за ПР ЛЗ;

• разом з Центром медичної статистики МОЗ України налагодження щорічного збору статистичної інформації щодо ПР ЛЗ відповідно до нормативних документів МОЗ України;

• проведення постійного аналізу та узагальнення інформації про ПР ЛЗ з метою надання обґрунтованих рекомендацій для безпечної фармакотерапії та фармакопрофілактики у хворих;

• разом з Головним управлінням освіти, науки та інформаційно-аналітичного забезпечення та Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти МОЗ України здійснювати заходи щодо вдосконалення перед - та післядипломної підготовки лікарів у вищих медичних навчальних закладах та закладах післядипломної освіти III – IV рівнів акредитації в частині нагляду за ПР ЛЗ;

• здійснення контролю за виконанням лікарями та керівниками лікувально-профілактичних закладів та установ України Інструкції про здійснення нагляду за ПР ЛЗ, затвердженої наказом МОЗ України;

• здійснення експертизи матеріалів на всіх етапах клінічних випробувань ЛЗ в частині контролю за ПР ЛЗ, а також інспекція випадків ПР ЛЗ при медичному застосуванні;

• публікація матеріалів з питань ПР ЛЗ в засобах періодичної медичної інформації та інших виданнях.

Джерела інформації про ПД ЛЗ в Україні

В Україні Інструкцією, затвердженою наказом МОЗ, встановлено наступний регламент надходження інформації:

Обов‘язкові джерела надходження інформації про ПР в Україні

Джерела інформації про ПР ЛЗ	Термін надходження до Центру			Форма інформації
На лікарські засоби при медичному застосуванні
Лікарі		- До 48 годин про всі серйозні та не передбачувані ПР, потім уточнену інформацію про даний випадок до 15 діб. - Про всі інші ПР – протягом 15 діб.	Форма №137/о (форма №2, згідно наказу №347 від 19.12.2000)
Керівники обласних мм. Києва та Севастополя управлінь охорони здоров’я державних адміністрацій		До 20 січня поточного року	Узагальнений звіт про ПР з регіонів за формою № 69-здоров (наказ № 292 від 16.07.2001)
Виробники ЛЗ або їх уповноважені представники		- До 15 діб інформація про всі серйозні та не передбачувані ПР, після надходження її від лікарів або інших джерел. - Узагальнений звіт про всі виявлені ПР: кожні 6 місяців протягом 2 років після реєстрації, щорічно – протягом наступних 3 років, один раз на рік при перереєстрації ЛЗ.	Форма №3, згідно наказу №347 від 19.12.2000) Форма затверджується
Під час клінічних випробувань ЛЗ
Лікар-дослідник	- До 48 годин про всі серйозні непередбачувані ПР, потім уточнену інформацію про даний випадок до 15 діб.			Форма №1, згідно наказу №347 від 19.12.2000)
Замовник	Періодично узагальнені звіти по безпечність ЛЗ при проведенні довгострокових випробувань.			Відповідно до наказу № 347 від 19.12.2000)

Інформація про ПР ЛЗ надходить до Центру від:

- лікарів, фармацевтів та медичних працівників незалежно від відомчого підпорядкування і форм власності;

- виробників/власників реєстраційного посвідчення або їх повноважених представників;

- уповноважених міжнародних організацій (ВООЗ, ЕМЕА, ВООЗ тощо);

- медичних інформативних джерел та наукових видань;

- громадських організацій, які презентують інтереси споживачів лікарських засобів, а також громадян;

- комісії з питань етики (під час клінічних випробувань лікарських засобів);

- регіональних відділень ДФЦ.

Центр отримує інформацію про ПР ЛЗ, систематизує, аналізує відповідно до термінів, що надані у додатку 1 цієї Інструкції та готує інформаційні повідомлення, аналітичні огляди, експрес-інформацію, методичні рекомендації, пропозиції МОЗ України щодо зміни інструкції для медичного застосування і обігу лікарських засобів, тощо.

Звіти та повідомлення про підозрювані серйозні ПР Центр направляє до ВООЗ.

Шляхи отримання і обміну інформацією про ПР ЛЗ при медичному застосуванні ЛЗ

В наказі МОЗ України № 292 від 16.07 2001 р. “Про удосконалення організації подання інформації про побічну реакцію лікарських засобів”, затверджена форма №69-здоров галузевої статистичної звітності “Звіт про випадки побічної реакції/дії лікарських засобів в лікувально-профілактичних установах”, а також інструкція для складання галузевого звіту за формою №69-здоров – річний “Звіт про випадки побічної реакції/дії лікарських засобів в лікувально-профілактичних установах” та методичні рекомендації по заповненню форми № 137/о. Вперше в практиці охорони здоров'я Центру медичної статистики МОЗ України доручено внести доповнення в інструкції до звітних форм №№003/о, 025/о, 025-2/о й 005-6/о відносно ПР ЛЗ. Цим наказом лікарям та керівникам охорони здоров'я всіх ланок зобов’язуються постійно фіксувати та організовувати збір інформації про ПР ЛЗ як супутні захворювання та ускладнення в медичній карті стаціонарного хворого (форма №003/о), медичній карті амбулаторного хворого (форма №025/о) та в звітних формах №066/о “Карта хворого, який вибув із стаціонару”, формах №№025-6/о, 025-2/о “Талон амбулаторного пацієнта”, “Статистичний талон заключних (звітних) діагнозів”.