8. Движение лекарственных веществ в организме. Выделение лекарственных веществ из тканей и клеток в кровь. Круги циркуляции. Гистогематические барьеры.

Переход лекарственного вещества из крови в ткани зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ и особенностей гистогематических барьеров (от греч. histo — ткань и каста — кровь). Эндотелий кровеносных сосудов (капилляров) и мембраны тканей определяют степень проникновения того или иного вещества из крови в ткани. Способность избирательно пропускать вещества из крови внутрь различных органов, тканей выработалась в процессе эволюции. Например, ограничено проникновение многих веществ из крови в ЦНС (гематоэнцефалический барьер) или из крови матери в плод при беременности (плацентарный барьер). Однако при патологических процессах в капиллярах и других слоях барьера (например при воспалении) проницаемость изменяется.

Необходимо иметь в виду, что механизм избирательной проницаемости тканей и клеток может ускорять развитие первичной фармакологической реакции или предупреждать ее развитие в случае отсутствия проницаемости. Например, 5-окситриптамин (серотонин) не проникает из крови в мозг, предшественник 5-окситрип-тофан способен проникать в него и в мозге превратиться в серотонин. Подобные явления легли в основу создания пролекарств.

Лекарственные вещества, которые не вступают в прочную связь с белками клеток, выводятся из тканей обратно в кровь или лимфу, когда концентрация их в крови становится ниже тканевой. Таким образом, образуется круг гистогематической циркуляции лекарственного вещества.

Кровь с лекарственными веществами, притекая к слизистым оболочкам желудочно-кишечного тракта, часто выделяет в его просвет лекарственное вещество, которое затем всасывается обратно в кровь, создавая круг циркуляции. Многие лекарственные вещества могут выделяться с желчью в кишечник и обратно всасываться в кровь. Таким образом, возникает печеночно-кишечный круг циркуляции лекарственных веществ.

Знание кругов циркуляции лекарственных веществ в организме является основанием для проведения очищения ЖКТ, даже спустя некоторое время после отравления лекарственным веществом, или для усиления лечебного эффекта.

Гистогематический барьер разделяет плазму крови и интерстициальное пространство. По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для лекарств. ЛС проникают через щели, имеющиеся в местах контактов эндотелиальных клеток, выстилающих капилляры изнутри.

9. Метаболизм лекарственных веществ. Фазы метаболизма. Фенотипы метаболизма. Основные параметры фармакокинетичеких процессов (период полуэлиминвации, клиренс, объем распределения).

Значение фармакокинетических исследований для фармакотерапии.

Выделяют две фазы метаболизма лекарственных средств. В ходе I фазы к молекуле лекарственного средства присоединяется функциональная группа (либо эта группа становится доступной в результате химических превращений). Продукты I фазы обычно неактивны, но некоторые из них обладают столь же выраженным или более мощным действием, а изредка даже приобретают новые фармакологические свойства. Иногда лекарственное средство вводят в виде неактивного предшественника, который в организме быстро превращается в активный метаболит (как правило, путем гидролиза эфирных или амидных связей). Это позволяет обеспечить более полную доставку препарата к ткани-мишени. Продукты I фазы метаболизма выводятся с мочой или взаимодействуют с эндогенными соединениями, образуя водорастворимые метаболиты.

В ходе II фазы образуется ковалентная связь между функциональной группой лекарственного средства или его метаболита и эндогенными соединениями (глюкуроновая кислота, сульфат, ацетат, глутатион, аминокислоты). Продукты II фазы — полярные и, как правило, неактивные соединения, которые быстро выводятся с мочой или калом. Иногда во II фазе образуются активные метаболиты (например, глюкуронид морфина обладает более сильным обезболивающим действием, чем сам морфин).

Ацетилирование — важный путь метаболизма многих лекарственных веществ, в структуру которых входит группа NH2. Результаты популяционных исследований показывают, что всю популяцию можно разделить на две группы — лица с быстрыми процессами ацетилирования (быстрые ацетиляторы) и медленными процессами ацетилирования (медленные ацетиляторы), но их соотношение значительно различается в разных популяциях. Скорость ацетилирования имеет значение при лечении некоторыми лекарственными средствами, как это видно из приведенных ниже примеров. Изониазид в стандартных дозах может вызывать периферическую нейропатию у лиц с медленными процессами ацетилирования. Если заболевание отягощено диабетом, алкоголизмом и почечной недостаточностью, в схему лечения туберкулеза дополнительно вводят пиридоксин. Изониазид вызывает острый некроз клеток печени чаще у лиц с быстрыми процессами ацетилирования, возможно, потому, что у них быстрее образуются гепатотоксические метаболиты.

Период полуэлиминации ЛС.

Данный параметр еще называют периодом полужизни или полусуществования ЛС /обозначение - Т_50­, единица - ч, мин/. Характеризует время, за которое концентрация ЛС в плазме крови снижается в 2 раза как за счет метаболизма, так и выведения. Для разных ЛС Т₅₀колеблется от нескольких минут до нескольких дней и может в широких пределах для одного и того же ЛС в зависимости от индивидуальных особенностей организма больного, пола, возраста, активности ферментных систем, сопутствующих заболеваний и т.д.

Общий клиренс препарата.

Данный параметр характеризует скорость «очищения» организма от ЛС, он условно соответствует той части Vd, которая очищается от препарата в единицу времени /обозначение - Сl_t, единица - мл/мин, л/час/.

Cl_t=Vdх Кэл

Почечный /ренальный/ клиренс

Параметр, характеризующий скорость очищения организма от ЛС путем его экскреции почками /обозначение - Сl_r,Cl_r, единица - мл/мин, л/ч/. Величина Сl_rсоответствует /условно/ той частиVd, которая очищается от препарата в единицу времени за счет выведения его с мочой.

Cl_r=Vdх Кех,

где Кех, - константа скорости экскреции препарата с мочой.

Внепочечный /экстраренальный/ клиренс препарата

Данный параметр отражает скорость очищения организма от препарата другими путями, помимо выделения с мочой, в основном за счет биотрансформации ЛС и экскреции с мелью. Условно соответствует той части Vd, которая очищается от ЛС в единицу времени суммарно всеми путями элиминации, кроме экскреции почками. Обозначение -Cl_er,Cl_nr; единица - мл/мин, л/ч/.

Объем распределения это кажущийся (гипотетический) объем жидкости, необходимый для того, чтобы равномерно распределить все количество введенного лекарственного средства в той концентрации, которая определяется в плазме крови в конце внутривенного введения определенной дозы (D) лекарственного вещества при условии его мгновенного распределения по органам и тканям. Рассчитывается объем распределения (Vd) как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd=D/C. Объем распределения показывает, насколько активно лекарство распределяется в органах и тканях.

10. Фармакодинамика. Вопросы, изучаемые фармакодинамикой. Взаимодействие лекарственных веществ с клетками, тканями. Типы реакций живых систем на лекарственные вещества. Типы действия на молекулярные, субклеточные процессы. Рецепторы. Медиаторы.

Фармакодинамика – биологические .эффекты веществ, а также локализация и механизм их действия.

• молекулярном, на котором белковые молекулы являются непосредственными мишенями для большинства лекарств. Эффекты на данном уровне определяют действие лекарств на следующем уровне;

• клеточном, на котором биохимические и другие компоненты клетки участвуют в процессах трансдукции;

• тканевом, на котором происходит изменение функций сердца, кожи, легких и др.;

• системном, на котором происходит изменение функций сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта и др.

В качестве примера можно привести препарат пропранолол — β-адреноблокатор, используемый для лечения некоторых заболеваний, в том числе стенокардии, сердечной недостаточности из-за локальной ишемии (т.е. недостаточного кровотока) в сердце:

• на молекулярном уровне пропранолол — конкурентный обратимый антагонист адреналина и норадреналина за действие на β-адренорецепторы;

• на клеточном уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), инициирующего фосфорилирование белков, мобилизацию ионов кальция и окислительный метаболизм;

• на тканевом уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение силы и частоты сердечных сокращений, т.е. оказывает отрицательные инотропный и хронотропный эффекты;

• на системном уровне пропранолол улучшает функцию сердечно-сосудистой системы. Он снижает β-адренозависимый ответ сердца на активность симпатической нервной системы, уменьшая тем самым потребность тканей сердца в кровотоке, что целесообразно при ограниченном притоке крови (например, при ишемии коронарных артерий). «Мишени» - рецепторы, ионные каналы, Е, транспортные системы, гены.

Рецепторы – акт.группировки макромолекул субстратов, с которым взаимодействует вещество.

4 типа рецепторов:

1) осуществляют контроль за функцией ионных каналов (Н-х/р, ГАМК-рецепторы, глутаматные рецепторы)

2) сопряженные с эффектом через G-белки – ионные каналы или вторичные передатчики (М-х/р, адренорец.)

3) осуществляют прямой контроль функции эффекторного Е, тирозинкиназа, контроль фосфорилирования

4) контролируют трансктипцию ДНК (стероидные и тиреоидные гормоны, растворение цитозольных и ядерных белков)

Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает сигнала.

Пресинаптические рецепторы – медиаторы, сигнал.

Аффинитет – сродство вещества к рецептору =>комплекс В-Р.

Неспецифические рецепторы – не связаны функционально со специфическими рецепторами.

Проявление основного действия – цель.

Взаимодействие В-Р:

-за счет межмолекулярных связей (ковалентно)

- менее стойкая (ионная)

- Ван-дер-ваальсовы силы (гидрофобные взаимодействия)

- водородные связи

Обратимое действие и необратимое действие – в зависимости от прочности связи В-Р.

Избирательное действие – взаимодействие вещества только с функц.однозначным рецептором определенной .локализации, нет влияния на другие рецепторы.

Основа избирательности – аффинитет:

-за счет определения функции группировок

- общая структурная организация вещества- комплементарность

Компоненты системы:

- G-белки

- группа Е

- вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, ИФ, ДАГ)

Мишень для действия веществ: ионные каналы, Е, транспортные системы, гены.