70. Молекулярно-генетические дефекты при первичных иммунодефицитах. Врожденные иммунодефициты с установленными генными мутациями.

Врожденные иммунодефициты с установленными генными мутациями:

Заболевание	Дефект	Дефектный белок
Дифференцировка лимфоцитов:
1. Тяжелый комбинированный ИД (ТКИД)	Отсутствие Т-и В-клеток	RAG-1, RAG -2 (рекомбинантно-активационный ген)
2. ТКИД, сцепленный с Х-хр.	Отсутствие Т- и ТЧК-клеток	IL-2Rγ
3. Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хр	Отсутствие В-клеток	Btk(Bruton’styrosinekinase)
Презентация антигена:
1. Нарушение экспрессии НLА-II гена	Низкий уровень СD4+	СИТА (с1аssIItransactivator) КР-Х (промотерный белок)
2. Нарушение экспрессии НLА-I гена	Низкий уровень СD8+ и МК-клеток	ТАР2 (транспортный белок, ассоциир. с процессингом Аг)
Активация лимфоцитов:
1. Дефект ТСК	Нарушение Т-клеточной активации	СDγ, СDЗε-мутация
2. Гипер-1§М синдром	Нарушение переключения синтеза Ig	СD40L
контроль клеточной гибели:
1. fas-дефицит	Пролиферация лимфоцитов Аутоиммунитет	Fas
Метаболические дефекты:
1. Дефицит аденозиндезаминазы	Лимфопения	мутация АВА гена
2. Дефицит пуриннуклеозид- фосфорилазы	Т-клеточнаялимфоцитопения	мутация РКР гена
Клеточная адгезия Фагоцитов и генерация кислородного взрыва:
1. Дефицит адгезии лейкоцитов	Нарушение адгезии лейкоцитов	СВ18 дефицит
Другие заболевания:
1. С-мБискотта-Олдрича	Дефект лимфоцитов и тромбоцитов	WASP-белок
2. Атаксия-телеангиэктазия	Повреждение ДНК	АТМ-ген

71. Первичные иммунодефициты. Дефекты созревания и дифференцировки т- и в-лимфоцитов.

Первичные иммунодефициты — наследственные или приобретённые во внутриутробном периоде иммунодефицитные состояния. Обычно они проявляются или сразу после рождения, или в течение первых двух лет жизни (врождённые иммунодефициты). Однако менее выраженные генетические дефекты иммунного ответа могут манифестировать позже, например, на втором—третьем десятилетии жизни (например, общая вариабельная иммунная недостаточность). Наследственные формы первичных иммунодефицитов, как правило, характеризуются аутосомно-рецессивным или рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования. ервичные иммунодефицитные состояния подразделяются на пять групп:Первичные дефициты клеточного иммунитета,Первичные дефициты гуморального иммунитета,Первичные комбинированные иммунодефициты,Первичные нарушения функции фагоцитов,Первичная недостаточность белков комплемента.

Дифференцировка В-лимфоцитов условно делится на две стадии — антигеннезависимую (в которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) и антигензависимую (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки). Выделяют следующие промежуточные формы созревающих В-лимфоцитов: В большинстве случаев дефект состоит в терминальной дифференцировке В-лимфоцитов, в результате чего они не могут секретировать нормальное количество иммуноглобулинов

Ранние предшественники В-клеток — не синтезируют тяжёлых и лёгких цепей иммуноглобулинов, содержат зародышевые IgH и IgL гены, но содержат антигенный маркер, общий со зрелыми пре-В-клетками.

Ранние про-В-клетки — D-J перестройки в IgН генах.

Поздние про-В-клетки — V-DJ перестройки в IgН генах.

Большие пре-В-клетки — IgН гены VDJ-перестроены; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ, экспрессируется пре-В-клеточный рецептор.

Малые пре-В-клетки — V-J перестройки в IgL генах; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ.

Малые незрелые В-клетки — IgL гены VJ-перестроены; синтезируют тяжёлые и лёгкие цепи; на мембране экспрессируются иммуноглобулины (В-клеточный рецептор).

Зрелые В-клетки — начало синтеза IgD.

Нарушение дифференцировки Т-лимфоцитов. Среди различных вариантов ТКИД описаны генетически детерминированные дефекты Т-лимфоцитов, связанные не только с аплазией тимуса (синдром Ди-Джорджи), но и с отдельными молекулярными дефектами. Уровень дефекта дифференцировки В-лимфоцитов у разных больных разный: от отсутствия пролиферации ... Дефекты цитокинов, цитокиновых рецепторов и внутриклеточной трансдукции сигналов Дефекты пролиферации, дифференцировки и активации Т-лимфоцитов.