63. Этиопатогенетические механизмы развития лимфопролиферативных заболеваний - лпз. Роль нарушения регуляции проонкогенов. Хромосомные транслокации, сопровождающие лпз.

Лимфопролиферативные заболевания – клинически и морфологически неоднородная группа болезней, основой патологического процесса при которых является первично возникающая в коже злокачественная пролиферация лимфоцитов. Злокачественные лимфопролиферативные заболевания - лимфоидные лейкозы, лимфомы и лимфогранулематоз.

Этиология заболевания не выяснена. В качестве этиологического фактора развития Т-клеточные лимфомы кожи в настоящее время рассматриваются ретровирусы, подобные лимфотропному вирусу человека I типа (НТVL-I), который вызывает Т-клеточную лейкемию взрослых.Возможна роль наследственных факторов.Определенное значение в генезе лимфопролиферативных заболеваний играют ионизирующая радиация, УФ-излучения, различные химические соединения, обладающие канцерогенными свойствами, и некоторые аллергены. Перечисленные факторы могут привести к появлению клона «генотравматических» лимфоцитов за счет активации протоонкогенов или инактивации гена опухолевой супрессии и, таким образом, инициировать процесс малигнизации лимфоцитов.В последнее время большое значение в патогенезе лимфопролиферативных заболеваний отводится роли онкогенов. Так, установлено, что при В-клеточных опухолях наблюдается усиление экспрессии клеточногопроонкогена c-myc. С активацией c-myc связывают процесс перехода клеток Go фазы клеточного цикла в фазу G1. Прекращение экспрессии c-myc приводит к возврату клеток в фазу Go клеточного цикла. Установлено, что повышенная экспрессия c-myc способна приводить к неконтролируемой пролиферации клеток. Полагают, что именно такая ситуация наблюдается при В-клеточныхлимфопролиферативных заболеваниях. Злокачественные клетки в результате реципрокной трансплантации участков хромосом, содержащих локус c-myc, экспрессируют высокий уровень белка c-myc. Этот белок дает клетке команду к делению, что в итоге приводит к постоянной пролиферации клеток. Полагают, что при транслокации гена c-myc механизмы, сдерживающие его активность, утрачивают влияние на него. При фолликулярныхлимфомах обнаружена патологическая активация проонкогена bcl-2, вызванная транслокацией его с хромосомы 18 на хромосому 14. Известно, что этот ген участвует в ингибировании апоптоза клеток. Полагают, что опухолевый рост в этом случае возникает в результате накопления патологически долгоживущих неопластических лимфоцитов, а не в результате ускорения пролиферации.

Хромосомные транслокации, сопровождающие ЛПЗ:

Для большинства лимфопролиферативных заболеваний характерны хромосомные аберрации, при которых возможны транслокации генов, расположенных вблизи локусов, кодирующих иммуноглобулины в В-клетках или антигенсвязывающие рецепторы Т-клеток. При этом далеко не всегда в процесс транслокации включаются C-myc-гены. Реципрокная транслокация между геном µ-цепи и bcl-2-онкогеном на хромосоме 18 зафиксирована почти во всех случаях фолликулярной В-клеточной лимфомы, а другая – между Т-клеточным геном на хромосоме 14 и другим предполагаемым протоонкогеном на хромосоме 11 при остром Т-лимфобластном лейкозе. Очень важно, что факторы, подобные C-myc делают клетку компетентной для митоза только в сочетании с нарушением регуляции прогрессивных генов клеточного цикла, таких как fos, jun и myb, или потерей (утратой) продуктов гена клеточной супрессии, такого как р53, который сопровождает происходящее деление клетки. Дисрегуляция этих двух факторов однонаправлена на процесс злокачественной трансформации и ассоциированной с ними беспорядочной клеточной пролиферации.