57. Основные концепции этиологии и патогенеза аутоиммунных заболеваний. Роль генетических факторов, инфекции и дисфункций иммунной системы в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

Аутореактивные клоны лимфоцитов. В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и Т-, и В-лимфоциты с Аг-распознающими Рц для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных болезней не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов: они есть всегда как нормальное явление. Поэтому манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцовых близнецов по аутоиммунным болезням не превышает их конкордантности по заболеваемости инфекционными болезнями.

Костимуляторные взаимодействия. Одного факта связывания Рц с Аг недостаточно для запуска иммунного ответа, необходимы ещё своевременные костимуляторные взаимодействия: как минимум «CD40-CD40L» и «B7-CD28» (и для Т-, и для В-лимфоцитов). Если связывание с лигандами антигенраспознающего Рц и костимуляторных молекул разобщено во времени [сначала одно, потом (или никогда) другое], то произойдёт не активация лимфоцита к иммунному ответу, а анергия или апоптоз. Это доказано. Предшествующий патологический процесс. Таким образом, молекулы собственных клеток и межклеточного вещества — нормальный объект для распознавания по крайней мере Т-лимфоцитами, но не для развития иммунного воспаления до тех пор, пока собственные молекулы каким-то образом не попадут во внутриклеточную «машину» профессиональных АПК, активированных к экспрессии костимуляторных молекул. В норме они туда не попадают. Это происходит в результате какого-то предшествующего патологического процесса (всё тех же инфекций или травм), приводящего кальтерации тканей и доиммунному воспалению.

Иммунный Т-лимфоцит, уже прошедший додифференцировку (иммуногенез), отличается от неиммунного Т-лимфоцита в двух отношениях: 1) для активации эффекторной функции иммунному лимфоциту достаточно сигнала с TCR и индуцибельных костимуляторных взаимодействий; 2) молекулы адгезии иммунного лимфоцита позволяют ему мигрировать в любые периферические ткани, тогда как неиммунный лимфоцит рециркулирует строго между «своими» зонами в периферических лимфоидных органах и не заходит в иные периферические ткани. Поэтому полагают, что инфекции способны инициировать аутоиммунные процессы по следующим механизмам. Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрестной реактивностью со своими Аг. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой Аг не может быть элиминирован и продолжает «раздражать» иммунные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма. Это уже не мимикрия, а прямая генетическая «кража» и затем использование «краденого».

Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию. Какие-то из клонов лимфоцитов с реактивностью к своим Аг могут войти в режим эффекторного иммунного ответа. Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых Аг в активированные (тем же патогеном) дендритные клетки, которые транспортируют все Аг в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для индукции продуктивного иммунного ответа.

В заключение этого раздела необходимо подчеркнуть роль генетических факторов в возникновении аутоиммунных заболеваний. Их возникновение прямо связано с активностью Т-системы иммунитета и прежде всего тех ее механизмов, которые отвечают за генерацию Т-супрессоров. Дефицит последних несомненно способствует возникновению аутоиммунной патологии, разумеется при наличии в том числе перекрестно реагирующих антигенов. Большую помощь в понимании этих важных вопросов оказывают работы по изучению аутоиммунных заболеваний лабораторных животных.