22.Клеточный иммунный ответ. Этапы. Процессинг и презентация антигена. Основные клетки и молекулы.

В основе Т-клеточного имм. ответа лежит распозн-е АГ спец клонами Т-лимф с их послед. активацией, пролифер и превращ.в эффекторные кл-ки. 3 этапа Т-клет имм-ого ответа

1. начальный : а)процессинг; б) презентация

2. активация лимфоцитов

3. пролиферация и превращение в эффекторные кл-ки.

Процессинг - клет имм-ый ответ иниц-ся АГ, кот. проникает внутрь АПК. К АПК относятся все тк. моноциты, макрофаги крови, дендритные кл., В-лимфоциты. В АПК происходит подготовка АГ, для распознавания его спец лимф. Процессинг происходит в протеосоме с помощью комплекса пептидаз, зависимых от АТФ.

Различают 2 вида процессинга:

– процессинг I типа - процессинг эндогенных АГ, с участием MHC I

– процессинг II типа - пр-г экзогенных АГ, с участием MHC II.

Чужер агенты, представляемые вместе с мол-ами МНС 1-го класса, первоначально подвергаются разрушению до пептидов. Эти пептиды с пом спец транспортных систем попадают в ЭПР, образуют при участии β2-микроглобулина комплекс с мол-ами МНС 1-го класса. Образованный комплекс с пом. Аппарата Гольджи выносится на пов-ть кл-ок, где и является мишенью для цитотоксических Т-клеток.

Мол-лы класса II связывают пептиды, образующиеся из экзогенных АГ в фаголизосоме, а молекулы класса I взаимодействуют с пептидами эндогенных АГ на ретикулуме цитоплазмы кл-ок. Мол-лы класса I и II имеют сходную стр-ру для связывания АГ-ых пептидов. Связывающая стр-ра на мол-ле ГС представлена в виде глубокой борозды с рядом карманов для взаимодействия с различными частями пептидной молекулы. У продуктов генов класса I пептид взаимод-ет с 2 гипервариабельными доменами тяжелой цепи, а у АГ класса II — с желобом, образованным co спиралями 2 цепей. Комплекс пептида с АГ класса II получил название суперантигена.

Презентация - представление компл MHC + пептид соотв. Т-лимфоцитам.

• эпитоп + МНС-II – презентируется АПК Т-хелперам (CD4)

• эпитоп + МНС-I – презентируется пораженными клетками Т-киллерам (CD8)

1) Т-лимфоциты опред спец-ть АГ по отношению к себе

2) Т-клет рец (TCR) узнает свой MHC в компл с пептидом (чужер). Если все эти мол-лы не совпадают, то сцепление расходится в рез-те дестабилизации и дальнейшей акт-ии лимф не происходит.

23.Принципиальная схема трансдукции активационного сигнала. После связывания рецептором собств. лигандов запускаются цепи мол-ых событий, осущ-их внутриклеточную передачу сигнала (трансдукция сигнала) от рецептора к генетическому аппарату клетки. Рез-ом этих процессов явл-ся экспрессия генов, необходимых для ответа кл-ки на полученный сигнал.

Активация – переход лимфоцитов из состояния покоя G0 в фазу G1. И с активацией связаны выполнение ф-ий и проявление спец. активности Т-лимфоцитов. Т.к. активация служит подготовкой к делению кл-ок, ее основной результат состоит в индукции ряда генов, продукты кот. обеспечивают движение по клеточному циклу. Для лимфоцитов эту функцию выполняют факторы роста, цитокины и рецепторы для них. Экспрессия цитокиновых генов и их рецепторов и происходит в рез-те активации лимфоцитов. Эта экспрессия генов осуществл-ся под влиянием регуляторных ядерных белков (транскрипционные факторы). Они способны взаимодействовать с определенными промоутерными участками цитокиновых генов и их рецепторов.

Для активации Т-лимфоцита необходимо 2 сигнала. Первый – обеспечивается стр-ами на пов-ти лимфоцита – ТСR, СD3. Этот сигнал усиливается мол-ами адгезии, присутствующими на АПК. Эти мол-лы ICAM-1, VCAM-1, LFA-3 взаимодействуют с соответств. Стр-ами на Т-кл-ке, обеспечивая запуск внутриклеточных мех-ов активации. Вторым сигналом может быть ИЛ-1 и другие мол-лы, представленные на АПК. Оба сигнала индуцируют каскад протеинкиназ и вызывают повышение концентрации кальция внутри клетки. Это приводит к активации транскрипционных факторов в ядре, вступлению кл-ки в цикл деления из фазы G0, синтезу ИЛ-2 и других цитокинов и их рецепторов. Параллельно с этим протекаютнеск-ко процессов. Активированная под действием 1-го сигнала тирозинпротеинкиназа запускает активацию киназ Raf-1 и Rac (которая активирует JUN киназу). Конечный продукт этих цепочек событий – образование транскрипционных факторов Fos и Jun.

При стимуляции ТСR благодаря фосфолипазе С активируется фосфатидилинозитольный путь. Она гидролизует фосфатидилинозитолфосфат до диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Трифосфат вызывает выход кальция в цитоплазму. Повыш Ур-нь кальция активирует фермент кальцинеурин, а вместе с диацилглицеролом – протеинкиназу С, кот необходима для обр-ия транкрипц фактора NFkB. Кальцинеурин необходим как для активации киназ, так и для обр-ия транскр фактора NFAT. Без 2-го сигнала Т-лимфоциты, нах-ся в покое, не пролиферируют. В конечном счете транскр факторы связыв-ся с генами, ответств. за синтез ИЛ-2 и др цитокинов, необходимых для дальнейшего размножения клона активир кл-ок.

Пролиферация - митотич деление Т-лимфоцитов, в рез-те чего из одной кл-ки появл-ся тождеств. лимф, экспресс аналог. Т-кл. рецептор. Формир-ся клон лимфоцитов.

Одновременно с пролифер. пр-ит и дифф-ка того лимфоцита, где пр-ит кл. ответ.

C D8 – CTL, CD4 Th

Il-4 Il-12

Th1(Il-2) Th2 (Il 4,5,10,13) – гумор кл ответ

Эффекторные мех-мы имм. ответа – мех-мы деструкции и элиминации АГ. Клет. имм. ответ проявл-ся в 3 формах: цитотоксич, тип ГЗТ, хелперная форма.

Механизм апоптоза

TNF-α и Fas-лиганд (CD178) запускают каскад биохимических реакций, финальным этапом которых является дефрагментация хромосом и гибель клетки. На поверхности клеток организма имеются специальные рецепторы для TNF-α и для Fas-лиганда. Связывание TNF-α и Fas-лигандов с рецепторами апоптоза активирует интрацеллюлярные "домены смерти", результатом которой становится каскадная перестройка протеаз ICE/CED-3 семейства.

На взаимодействие TNF-α и Fas-лигандов с TNF-R и Fas/APO-1(CD95) и проведение апоптотического сигнала оказывают влияние Bcl и Bax белки. Результатом активации становится фософорилирование регуляторных белков, приводящее к последовательной активации митохондриальных каспаз, а также – ряда особых проонкогенов, кодирующих белки (Bcl-2, Bcl-XL, Ced-9, Bcl-w, и Mcl-1, Bax подобный белок, Bak, Bok, и др.). Совокупность биохимических превращений приводит к морфологическим изменениям клетки, т.е. к ее деградации.