Сфингофосфолипиды

Основным представителем у человека являются сфингомиелины – основное их количество расположено в сером и белом веществе головного и спинного мозга, в оболочке аксонов периферической нервной системы, есть в печени, почках, эритроцитах и других тканях. В качестве жирных кислот выступают насыщенные и мононенасыщенные.

В нервной ткани сфингомиелин участвует в передаче нервного сигнала по аксонам. В последние годы активно разрабатывается роль сфинголипидов в регуляциивнутриклеточных процессов в качестве источника вторичного мессенджера церамида.

Гликолипиды широко представлены в нервной ткани и мозге. Размещаются они на наружной поверхности плазматических мембран, при этом олигосахаридные цепи направлены наружу. Наиболее вероятная их функция – рецепторная.

• Строение гликолипидов

Общей частью всех гликолипидов является церамид – соединение аминоспирта сфингозина с длинноцепочечной жирной кислотой.

1. Строение церамида

В классе гликолипидов выделяют две группы - цереброзиды и ганглиозиды. В составе обеих групп находится церамид и углевод, представленный моно- или олигосахаридом или их производными.

• 

• Общее строение гликолипидов

Большую часть гликолипидов составляют цереброзиды. Для большинства тканей более характерны глюкозилцерамиды, однако в нервной ткани главным цереброзидом являетсягалактозилцерамид.

2. Строение галактозилцерамида

Другой группой гликолипидов являются широко представленные в нервной ткани ганглиозиды. Они содержат церамид, разные остатки моносахаров и их производных (сульфосахаров и аминосахаров) и одну или несколько молекул сиаловых кислот.

• Схематичное строение ганглиозида

3. Напишите реакции окисления пальмитиновой кислоты и реакции метаболизма ацетил-SКоА в ЦТК. В каких ситуациях и где активен этот процесс? Рассчитайте коэффициент Р/О и количество образованного АТФ. В чем заключаются особенности окисления ненасыщенных жирных кислот? Напишите реакции превращения жирных кислот с нечетным числом атомов углерода.

   Окисление ненасыщенных жирных кислот

При окислении ненасыщенных жирных кислот возникает потребность клетки в дополнительных ферментах изомеразах. Эти изомеразы перемещают двойные связи в жирнокислотных остатках из γ- в β-положение и переводят природные двойные связи из цис- в транс-положение.

Таким образом, уже имеющаяся двойная связь готовится к β-окислению и пропускается первая реакция цикла, в которой участвует ФАД.

3. Первые реакции окисления ненасыщенных жирных кислот и роль изомераз

1. Расчет энергетического баланса β-окисления ненасыщенной жирной кислоты

При расчете количества АТФ, образуемого при β-окислении ненасыщенных жирных кислот необходимо учитывать:

• количество образуемого ацетил-SКоА – определяется обычным делением числа атомов углерода в жирной кислоте на 2.

• число циклов β-окисления. Число циклов β-окисления легко определить исходя из представления о жирной кислоте как о цепочке двухуглеродных звеньев. Число разрывов между звеньями соответствует числу циклов β-окисления. Эту же величину можно подсчитать по формуле (n/2 -1), где n – число атомов углерода в кислоте.

• число двойных связей в жирной кислоте. В первой реакции β-окисления происходит образование двойной связи при участии ФАД. Если двойная связь в жирной кислоте уже имеется, то необходимость в этой реакции отпадает и ФАДН₂ не образуется. Количество необразованных ФАДН₂ соответствует числу двойных связей. Остальные реакции цикла идут без изменений.

• количество энергии АТФ, потраченной на активацию (всегда соответствует двум макроэргическим связям).

1. Пример. Окисление линолевой кислоты

• так как число атомов углерода равно 18, то количество молекул ацетил-S-КоАравно 9. Значит при его окислении в ЦТК образуется 9×12=108 молекул АТФ.

• исходя из формулы (n/2 - 1) число циклов β-окисления равно 8. При расчете получаем 8×5=40 молекул АТФ.

• в кислоте имеются 2 двойные связи. Следовательно, в двух циклах β-окисления не образуется 2 молекулы ФАДН₂, что равноценно потере 4 молекул АТФ.

• на активацию жирной кислоты тратятся 2 макроэргические связи.

• таким образом, энергетический выход 108 + 40 - 4 - 2 =142 молекулы АТФ.

Окисление "нечетных" жирных кислот требует еще двух витаминов

Жирные кислоты с нечетным числом углеродов поступают в организм с растительной пищей и морепродуктами. Их окисление происходит по обычному пути до последней реакции, в которой образуется пропионил-SКоА. Суть превращений пропионил-SКоА сводится к его карбоксилированию, изомеризации и образованию сукцинил-SКоА. В этих реакциях участвуют биотин и витамин В₁₂.

1. Последние реакции окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода

1. Расчет энергетического баланса β-окисления нечетной жирной кислоты

При расчете количества АТФ, образуемого при β-окислении нечетных жирных кислот необходимо:

• принять в качестве числа углеродов в нечетной кислоте выражение n + 3.

• посчитать количество образуемого ацетил-SКоА – определяется формулой n/2 .

• найти число циклов β-окисления – можно подсчитать по той же формуле n/2.

• учитывать карбоксилирование пропионил-SКоА в метилмалонил-SКоА – затрачивается однамакроэргическая связь АТФ.

• образованный в итоге сукцинил-SКоА, являясь метаболитом ЦТК, последовательно превращается в сукцинат, фумарат, малат и оксалоацетат с образованием ГТФ, ФАДН₂ иНАДН.

• оксалоацетат, не выходя из ЦТК, сгорает в двух полных циклах до 4 молекул CO₂.

• количество энергии АТФ, потраченной на активацию (всегда соответствует двуммакроэргическим связям).

1. Пример. Окисление нонадециловой кислоты

• число атомов углерода равно 19. Таким образом, выражению n + 3 соответствует 16 + 3.

• исходя из формулы (n/2) количество молекул ацетил-S-КоА равно 8. Значит при его окислении в ЦТК образуется 8×12=96 молекул АТФ.

• исходя из формулы (n/2 - 1) число циклов β-окисления равно 8. При расчете получаем 8×5=40 молекул АТФ.

• на пути от сукцинил-S-КоА до оксалоацетата образуется 1 АТФ (от 1 ГТФ) + 2 АТФ(от ФАДН₂) + 3 АТФ (от НАДН) = 6 молекул АТФ.

• при полном окислении оксалоацетата в двух оборотах ЦТК образуется 12 × 2 = 24 молекулы АТФ

• на карбоксилирование пропионил-SКоА и на активацию жирной кислоты тратятся 3макроэргические связи.

• таким образом, энергетический выход 96 + 40 + 6 + 24 - 3 =163 молекулы АТФ.

3. Поясните биохимический механизм нарушений при атеросклерозе (процессы, реакции, патогенез).

Одним из самых ярких и клинически значимых нарушений обмена липопротеинов является атеросклероз.

19. Атеросклероз

Атеросклероз – это отложение холестерина и его эфиров в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия): абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиальная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии.

1. Стадии атеросклероза

Морфологически выделяют четыре стадии атеросклероза. Первая и вторая стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы.

1. 1 Стадия – повреждение эндотелия

Это "долипидная" стадия, обнаруживается даже у годовалых детей. Изменения этой стадии неспецифичны и ее могут вызывать: дислипопротеинемия, гипертензия, повышение вязкости крови, курение, вирусные и бактериальные инфекции, свинец, кадмий и т.п.

На этой стадии в эндотелии создаются зоны повышенной проницаемости и клейкости. Внешне это проявляется в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов, расширении межэндотелиальных щелей. Это приводит к усилению выхода моноцитов и липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП) в интиму.

2. 2 Стадия – стадия начальных изменений

Отмечается у большинства детей и молодых людей.

Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления.

Непосредственой биохимической причиной атеросклероза является модификация липопротеинов в зоне воспаления, в основном окислением, гликозилированием, ацетилированием.

Окисление ЛПНП нарастает при недостаточной активности антиоксидантных систем –гиповитаминозах Е и С, нехватке металлов (железо, селен, медь, цинк), входящих в состав антиоксидантных ферментов каталазы, пероксидазы,супероксиддисмутазы. Гликозилирование белков ЛПНП ускоряется при сахарном диабете или при других хронических гипергликемиях. Такие модифицированные липопротеины теряют способность связываться с апоВ-100-рецептором и проникать в клетки-мишени и, в результате, накапливаются в крови и в интиме сосудов.

Моноциты, преобразуясь в макрофаги, активно поглощают измененные липопротеины при участии "мусорных" рецепторов (scavenger ['skævɪnʤə]  receptors).

Принципиальным моментом является то, что поглощение модифицированных липопротеинов макрофагами идет без участия апоВ100-рецепторов, а, значит, нерегулируемо.

Под действием факторов роста гладкомышечные клетки медии мигрируют в интиму и начинают пролиферировать, превращаясь в макрофагоподобные клетки. Они также накапливают модифицированные ЛПНП.

Накопление липидов в макрофагах быстро исчерпывает невысокие возможности клеток по утилизации свободного и этерифицированного ХС. Они переполняются стероидами и превращаются в пенистые клетки. Внешне на эндотелии появляются липидные пятна и полоски.

1. Процесс развития атеросклероза (в динамике слева-направо)

1. 3 Стадия – стадия поздних изменений

Внешне проявляется как выступание поверхности в просвет сосуда. Стадия характеризуется следующими особенностями:

• продуцирование бывшими гладкими миоцитами коллагена, эластина и гликозаминогликанов (накопление межклеточного вещества),

• пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз),

• накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС,

• инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки.

4. 4 Стадия – стадия осложнений

На этой стадии происходят:

• кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к липидной эмболии,

• тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов,

• разрыв сосуда.

2. Основы лечения

В лечении атеросклероза обязательно должны быть две составляющие: диета имедикаменты. Целью лечения является снижение концентрации общего ХС плазмы, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП.

1. Диета

1. Обеспечение организма витаминами: аскорбиновой кислотой, пантотеновой (коэнзим А) и никотиновой (НАДФ) кислотами, что способствует превращению холестерола печени в желчные кислоты (см синтез желчных кислот). Для снижения окислительной модификации ЛПНП необходим витамин Е.

2. Снижение калорийности пищи за счет углеводов и жиров. Жиры пищи должны включать равные доли насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жиров. Доля жидких жиров, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), должна быть около30% от всех жиров, но не меньше 15 г/сут. Роль ПНЖК в лечении гиперхолестеролемии и атеросклероза сводится к:

• ограничению всасывания ХС в тонком кишечнике,

• активации синтеза фосфатидилхолина, что снижает вязкость желчи и облегчает ее отток в кишечник,

• усилению желчеотделения,

• снижению синтеза ЛПНП в печени и секреции их в кровь,

• увеличению синтеза ЛПВП и концентрации их в крови, что способствует удалению холестерина из тканей в печень.

3. Обеспечение организма чистой водой до физиологических норм (1,0-1.5 л/сут), что препятствует сгущению желчи.

4. Потребление высоких количеств овощей, содержащих целлюлозу (капуста, морковь, свекла) для усиления перистальтики кишечника, стимуляции желчеотделения и снижения всасывания ХС.

5. Умеренная физическая нагрузка – способствует синтезу ЛПВП и, значит, оттоку холестерина от тканей в печень.

2. Медикаменты

1. Препараты ω6 и ω3 жирных кислот (Линетол, Эссенциале, Омеганол и т.п.) повышают концентрацию ЛПВП в плазме, ускоряют отток ЛПНП в печень, стимулируют желчеотделение.

2. Подавление всасывания ХС в желудочно-кишечном тракте – анионообменные смолы(Холестирамин, Холестид, Questran).

3. Препараты никотиновой кислоты подавляют мобилизацию жирных кислот из депо и снижают синтез ЛПОНП в печени, а, следовательно, и образование из них ЛПНП в крови.

4. Фибраты (клофибрат и т.п.) увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют катаболизм ЛПОНП и хиломикронов, что повышает переход холестерола из них в ЛПВП и его эвакуацию в печень.

5. Статины (ловастатин, флувастатин) ингибируют ГМГ-SКоА-редуктазу, что снижает в 2 раза синтез ХС в печени и ускоряют его отток из ЛПВП в гепатоциты.

5. Подавление функции энтероцитов с помощью антибиотика неомицина, что снижает всасывание жиров.

6. Хирургическое удаление подвздошной кишки и прекращение реабсорбции желчных кислот.

20. Билет 8

1. Напишите химическое строение желчных кислот, схему их синтеза, отметьте участие витаминов. Какова их роль? Каковы причины и последствия нарушений переваривания и всасывания липидов?

1. Синтез желчных кислот

Образование желчных кислот идет в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохрома Р₄₅₀, кислорода, НАДФН и аскорбиновой кислоты. 75% холестерина, образуемого в печени, участвует в синтезе желчных кислот.

1. Реакции синтеза желчных кислот на примере холевой кислоты

В печени синтезируются первичные желчные кислоты – холевая (гидроксилирована по С³, С⁷, С¹²) и хенодезоксихолевая (гидроксилирована по С³, С⁷), затем они образуют конъюгаты сглицином – гликопроизводные и с таурином – тауропроизводные, в соотношении 3:1 соответственно.

2. Строение желчных кислот

В кишечнике под действием микрофлоры эти желчные кислоты теряют НО-группу при С⁷ и превращаются во вторичные желчные кислоты – дезоксихолевую (гидроксилирована по С³ и С¹²) и литохолевую (гидроксилирована только по С³).

2. Кишечно-печеночная циркуляция

Рециркуляция заключается в непрерывном движении желчных кислот из гепатоцитов в просвет кишечника и реабсорбция их большей части в подвздошной кишке, что сберегает ресурсы холестерола. В сутки происходит 6-10 таких циклов. Таким образом, небольшое количество желчных кислот (всего 3-5 г) обеспечивает переваривание липидов, поступающих в течение суток. Потери в размере около 0,5 г/сут соответствуют суточному синтезу холестерола de novo.

1. Кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот

1. Причины нарушений переваривания липидов

1. Снижение желчеобразования в результате недостаточного синтеза желчных кислот и фосфолипидов при болезнях печени, гиповитаминозах.

2. Снижение желчевыделения (обтурационная желтуха, билиарный цирроз, желчнокаменная болезнь). У детей часто причиной может быть перегиб желчного пузыря, который сохраняется и во взрослом состоянии.

3. Снижение переваривания при недостатке панкреатической липазы, который возникает при заболеваниях поджелудочной железы (острый и хронический панкреатит, острый некроз, склероз). Может возникать относительная недостаточность фермента при сниженном выделении желчи.

4. Избыток в пище катионов кальция и магния, которые связывают жирные кислоты, переводят их в нерастворимое состояние и препятствуют их всасыванию. Эти ионы также связывают желчные кислоты, нарушая их работу.

5. Снижение всасывания при повреждении стенки кишечника токсинами, антибиотиками (неомицин, хлортетрациклин).

6. Недостаточность синтеза пищеварительных ферментов и ферментов ресинтеза липидов в энтероцитах при белковой и витаминной недостаточности.

1. Нарушение желчевыделения

Нарушение желчеобразования и желчевыделения чаще всего связаны с хроническим избытком ХС в организме вообще и в желчи в частности, так как желчь является единственным способом его выведения.

Избыток ХС в печени возникает при увеличении количества исходного материала для его синтеза (ацетил-SКоА) и при недостаточном синтезе желчных кислот из-за снижения активности 7α-гидроксилазы (гиповитаминозы С и РР).

1. Причины нарушения формирования желчи и возникновения холелитиаза

Избыток ХС в желчи может быть абсолютным в результате избыточного синтеза и потребления или относительным. Так как соотношение желчных кислот, фосфолипидов и холестерола должно составлять 65:12:5, то относительный избыток возникает принедостаточном синтезе желчных кислот (гиповитаминозы С, В₃, В₅) и/илифосфатидилхолина (недостаток полиненасыщенных жирных кислот, витаминов В₆, В₉, В₁₂). В результате нарушения соотношения образуется желчь, из которой холестерол, как плохо растворимое соединение, кристаллизуется. Далее к кристаллам присоединяются ионы кальция и билирубин, что сопровождается образованием желчных камней.

Застой в желчном пузыре, возникающий при неправильном питании, приводит к сгущению желчи из-за реабсорбции воды. Недостаточное потребления воды или длительный приеммочегонных средств (лекарства, кофеин-содержащие напитки, этанол) существенноусугубляет эту проблему.

2. Охарактеризуйте синтез пальмитиновой кислоты, начиная от глюкозы: локализация, условия, значение, ключевые стадии до ацетил-SКоА, реакции синтеза пальмитиновой кислоты, роль цитрата, ферменты. В чем заключается взаимосвязь обмена липидов и углеводов?

3. Поясните биохимический механизм нарушений при сахарном диабете 2 типа (процессы, реакции, патогенез). Что такое липидозы? в чем они заключаются?

Генетические заболевания, при которых происходит неполное расщепление полимерных веществ и их накопление, получили название лизосомные болезни накопления, так как они обусловлены дефектами специфических лизосомальных гидролаз. В случае накопления липидов такие болезни называются липидозы. При липидозах нарушается нормальный катаболизм липидов до соответствующих мономеров.

22. Липидозы

Болезнь Вольмана – редкое аутосомно-рецессивное заболевание из-за дефекта кислой эстеразы лизосом, что обусловливает накопление эфиров холестерола в лизосомах печени, селезенки, надпочечников, костного мозга и тонкого кишечника. Проявляется в первые недели жизни рвотой, диареей и стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечников. Больные умирают в возрасте до 6 мес.

Болезнь Шюллера-Кристиана аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется отложением в плоских костях, твердой мозговой оболочке и коже холестерола и его эфиров. Характерными являются деструктивные изменения в костях, остеопороз, мозжечковые расстройства. Заболевание обычно начинается в возрасте до 10 лет, реже позднее. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Течение заболевания прогрессирующее. Дефектный фермент неизвестен.

Болезнь Гоше – отложение цереброзидов в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Возникает в связи с аутосомно-рецессивным отсутствием гликоцереброзидазы (β-глюкозидазы). Основными симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени и селезенки, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза.

1. Дефектный фермент при болезни Гоше

При болезни Нимана-Пика наблюдается отложение сфингомиелина в клетках различных органов из-за дефицита сфингомиелиназы. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет.

2. Дефектный фермент при болезни Нимана-Пика

Болезнь Тея-Сакса (амавротическая семейная идиотия) является результатом дефекта N-ацетилгексозаминидазы, при котором происходит отложение ганглиозидов в клетках головного мозга, что сопровождается атрофией зрительных нервов, слепотой, слабоумием и смертью в младенческом возрасте.

3. Дефектный фермент при болезни Тея-Сакса

Диабет 2 типа

Гликолизирование различных белков, изменение их свойств

Синтез гликопротеинов базальной мембраны почечных клубочков – окклюзия капилляров, нарушение фильтрации

Синтез гликолипидов в стелковидном теле и сетчатке глаза – отек сетчатки, кровоизлияние – объединяются – помутнение хрусталика

Гликолизирование гемоглобина

Гликолизирование белков свертывающей системы – увеличивается вязкость крови

Гликолизирование белков ЛПНП, что уменьшает их связывание с рецепторами и повышает концентрацию хс в крови, вызывает развитие атеросклероза мозга, сердца, почек

23. Билет 9

1. Для чего происходит ресинтез липидов в стенке кишечника? Напишите реакции ресинтеза триацилглицеролов и эфиров холестерола. В каком виде они отправляются в кровь?

24. Всасывание липидов

После расщепления полимерных липидных молекул полученные мономеры всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника в начальные 100 см. В норме всасывается 98% пищевых липидов.

1. Короткие жирные кислоты (не более 10 атомов углерода) всасываются и переходят в кровь без каких-либо особенных механизмов. Этот процесс важен для грудных детей, т.к. молоко содержит в основном коротко- и среднецепочечные жирные кислоты. Глицерол тоже всасывается напрямую.

2. Другие продукты переваривания (жирные кислоты, холестерол, моноацилглицеролы) образуют с желчными кислотами мицеллы с гидрофильной поверхностью и гидрофобным ядром. Их размеры в 100 раз меньше самых мелких эмульгированных жировых капелек. Через водную фазу мицеллы мигрируют к щеточной каемке слизистой оболочки. Здесь мицеллы распадаются и липидные компоненты проникают внутрь клетки, после чего транспортируются в эндоплазматический ретикулум.

Желчные кислоты также здесь могут попадать в энтероциты и далее уходить в кровь воротной вены, однако бóльшая их часть остается в химусе и достигает подвздошной кишки, где всасывается при помощи активного транспорта.

25. Ресинтез липидов в энтероцитах

Ресинтез липидов – это синтез липидов в стенке кишечника из поступающих сюда экзогенныхжиров, иногда могут использоваться и эндогенные жирные кислоты. Основная задача этого процесса – связать поступившие с пищей средне- и длинноцепочечные жирные кислоты со спиртом – глицеролом или холестеролом. Это ликвидирует их детергентное действие на мембраны и позволяет переносить по крови в ткани.

1. Активация жирной кислоты

Поступившая в энтероцит жирная кислота обязательно активируется через присоединение коэнзима А. Образовавшийся ацил-SКоА участвует в реакциях синтеза эфиров холестерола, триацилглицеролов и фосфолипидов.

1. Реакция активации жирной кислоты

1. Ресинтез эфиров холестерола

Холестерол этерифицируется с использованием ацил-S-КоА и фермента ацил-КоА:холестерол-ацилтрансферазы (АХАТ).

Реэтерификация холестерола напрямую влияет на его всасывание в кровь. В настоящее время ищутся возможности подавления этой реакции для снижения концентрации ХС в крови.

1. Реакция ресинтеза холестерола

1. Ресинтез триацилглицеролов

Для ресинтеза ТАГ есть два пути:

Первый путь, основной – 2-моноацилглицеридный – происходит при участии экзогенных 2-МАГ и ЖК в гладком эндоплазматическом ретикулуме энтероцитов: мультиферментный комплекс триацилглицерол-синтазы формирует ТАГ.

1. Моноацилглицеридный путь образования таг

Поскольку 1/4 часть ТАГ в кишечнике полностью гидролизуется и глицерол в энтероцитах не задерживается, то возникает относительный избыток жирных кислот для которых не хватает глицерола. Поэтому существует второй, глицеролфосфатный, путь в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Источником глицерол-3-фосфата служит окисление глюкозы, так как пищевой глицерол быстро покидает энтероциты и уходит в кровь. Здесь можно выделить следующие реакции:

1. Образование глицерол-3-фосфата из глюкозы.

2. Превращение глицерол-3-фосфата в фосфатидную кислоту.

3. Превращение фосфатидной кислоты в 1,2-ДАГ.

4. Синтез ТАГ.

2. Глицеролфосфатный путь образования таг

2. Каковы особенности обмена ТАГ и жирных кислот при потреблении пищи, голодании, покое, мышечной активности, сахарном диабете 1 и 2 типов? Назовите процессы и отметьте роль гормонов при этих состояниях.

3. Как регулируется обмен липидов? Поясните механизм и направленность влияния инсулина, глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов на липолиз и липогенез, синтез и окисление жирных кислот, синтез холестерола.

26. Билет 10

1. Укажите пищевые источники липидов и суточную потребность. Охарактеризуйте переваривание всех классов липидов в ЖКТ. Поясните роль желчи в этом процессе.

27. Эмульгирование и гидролиз липидов

Первые два этапа переваривания липидов, эмульгирование и гидролиз, происходят практически одновременно. Вместе с этим, продукты гидролиза не удаляются, а оставаясь в составе липидных капелек, облегчают дальнейшее эмульгирование и работу ферментов.

1. Переваривание в ротовой полости

У взрослых в ротовой полости переваривание липидов не идет, хотя длительное пережевывание пищи способствует частичному эмульгированию жиров.

2. Переваривание в желудке

Собственная липаза желудка у взрослого не играет существенной роли в переваривании липидов из-за ее небольшого количества и того, что ее оптимум рН 4,5-5,5. Также влияет отсутствие эмульгированных жиров в обычной пище (кроме молока).

Тем не менее, у взрослых теплая среда и перистальтика желудка вызывает некоторое эмульгирование жиров. При этом даже низко активная липаза расщепляет незначительные количества жира, что важно для дальнейшего переваривания жиров в кишечнике, т.к. наличие хотя бы минимального количества свободных жирных кислот облегчает эмульгирование жиров в двенадцатиперстной кишке и стимулирует секрецию панкреатической липазы.

3. Переваривание в кишечнике

Под влиянием перистальтики ЖКТ и составных компонентов желчи пищевой жир эмульгируется. Образующиеся лизофосфолипиды также являются хорошим поверхностно-активным веществом, поэтому они способствуют эмульгированию пищевых жиров и образованию мицелл. Размер капель такой жировой эмульсии не превышает 0,5 мкм.

Гидролиз эфиров ХС осуществляет холестерол-эстераза панкреатического сока.

Переваривание ТАГ в кишечнике осуществляется под воздействием панкреатической липазыс оптимумом рН 8,0-9,0. В кишечник она поступает в виде пролипазы, активируемой при участии колипазы. Колипаза, в свою очередь, активируется трипсином и затем образует с липазой комплекс в соотношении 1:1. Панкреатическая липаза отщепляет жирные кислоты, связанные с С¹ и С³ атомами углерода глицерола. В результате ее работы остается 2-моноацилглицерол (2-МАГ). 2-МАГ всасываются или превращаются моноглицерол-изомеразой в 1-МАГ. Последний гидролизуется до глицерола и жирной кислоты. Примерно 3/4 ТАГ после гидролиза остаются в форме 2-МАГ и только 1/4 часть ТАГ гидролизуется полностью.

1. Полный ферментативный гидролиз триацилглицерола

В панкреатическом соке также имеется активируемая трипсиномфосфолипаза А₂, отщепляющая жирную кислоту от С₂. Обнаружена активность фосфолипазы С илизофосфолипазы.

2. Действие фосфолипазы а2 и лизофосфолипазы на примере фосфатидилхолина

В кишечном соке имеется активность фосфолипазы А₂ и С. Имеются также данные о наличии в других клетках организма фосфолипаз А₁ и D.

3. Специфичность фосфолипаз

1. Образование мицелл

В результате воздействия на эмульгированные жиры ферментов панкреатического и кишечного соков образуются 2-моноацилглицеролы, жирные кислоты и свободный холестерол, формирующие структуры мицеллярного типа (размер около 5 нм). Свободный глицерол всасывается прямо в кровь.

2. Охарактеризуйте липогенез: химизм, значение, локализация, субстраты, связь с обменом глюкозы, роль, механизм действия и эффект инсулина, адреналина, глюкагона, кортизола. В чем отличия биосинтеза ТАГ в жировой ткани и в печени? Напишите реакции синтеза глицерол-3-фосфата из глюкозы.

3. Поясните биохимический механизм нарушений (процессы, реакции, патогенез): ожирение, жировая инфильтрация печени, гиперлипопротеинемии I и V типа.

1. Тип I: Гиперхиломикронемия

Обусловлена генетическим дефектом липопротеинлипазы или дефицитом ее кофактора -апобелка С-II. В результате, вследствии нарушения превращения хиломикронов в остаточные (ремнантные) формы, снижается их апоЕ-рецепторный эндоцитоз 

Лабораторные показатели:

• значительное увеличение количества хиломикронов;

• нормальное или слегка повышенное содержание преβлипопротеинов (ЛПОНП);

• резкое увеличение концентрации ТАГ.

• отношение ХС / ТАГ < 0,15

Клинически проявляется в раннем возрасте ксантоматозом и гепатоспленомегалией в результате отложения липидов в коже, печени и селезенке. Первичная гиперлипопротеинемия I типа встречается редко и проявляется в раннем возрасте, вторичная — сопровождает диабет, красную волчанку, нефроз, гипотиреоз, проявляется ожирением.

2. Тип V: Гиперхиломикронемия и гиперпреβлипопротеинемия

Обусловлена незначительным снижением активности липопротеинлипазы, что приводит к накоплению в крови хиломирконов и ЛПОНП

Лабораторные показатели:

• повышение уровня хиломикронов;

• повышение уровня преβлипопротеинов (ЛПОНП);

• содержание триглицеринов повышенное, в ряде случаев резко;

• содержание холестерина в норме или умеренно повышено;

• отношение ХС / ТАГ = 0,150,60

Клинически проявляется как первый тип.

29. Жировая инфильтрация (дистрофия, перерождение) печени

Жировая инфильтрация печени заключается в накоплении в цитозоле и межклеточном пространстве печени триацилглицеролов в виде жировых капель и в функциональной невозможности клеток их удалить.

Главной причиной жировой инфильтрации печени является метаболический блок синтеза ЛПОНП. Так как ЛПОНП включают разнородные соединения, то блок может возникнуть на разных уровнях синтеза:

• часто причиной может быть относительная недостаточность апобелков и фосфолипидов при избытке ТАГ: при избыточном синтезе жирных кислот из глюкозы, при поступлении готовых жирных кислот из крови (немотивированный липолиз в жировой ткани), синтез повышенного количества ХС,

• недостаток апобелков – нехватка белка или незаменимых аминокислот в пище, воздействие токсинов и ингибиторов синтеза белка,

• снижение синтеза фосфолипидов – отсутствие липотропных факторов (витаминов, метионина, полиненасыщенных жирных кислот), из-за чего не формируется оболочка липопротеинов,

• блок сборки липопротеиновых частиц в ЭПР при воздействии токсинов (наример, хлороформ, мышьяк, свинец),

• нарушение секреции липопротеинов в кровь – патологии мембран гепатоцитов при активации перекисного окисления липидов вследствие недостаточности антиоксидантных систем (в первую очередь гиповитаминозы С, А, Е, нехватка цинка и железа),

1. Принцип лечения

При лечении жировой инфильтрации необходимо:

• снизить концентрацию жирных кислот в крови – увеличение физических нагрузок,

• обеспечить удаление жирных кислот из гепатоцитов – прием липотропных факторов,

• предотвратить синтез ТАГ в печени – диета со снижением жирных и сладких продуктов, потребление полноценного белка,

• при токсических поражениях – лечение гепатотропными лекарственными средствами.

30. Ожирение

Ожирение – избыточное количество нейтрального жира в подкожной жировой клетчатке. Выделяют два типа ожирения – первичное и вторичное.

1. Первичное ожирение

Является следствием нарушения баланса энергии в результате гиподинамии и переедания. В здоровом организме количество поглощаемой пищи регулируется гормоном адипоцитов лептином. Лептин вырабатывается в ответ на увеличение жировой массы в клетке и, в конечном итоге, снижая в гипоталамусе образование нейропептида Y (который стимулирует поиск пищи), подавляет пищевое поведение. У 80% лиц с первичным ожирением гипоталамус нечувствителен к лептину, у 20% имеется дефект структуры лептина.

2. Вторичное ожирение

Возникает при гормональных заболеваниях. К таким заболеваниям относятся, например, гипотиреоз, гиперкортицизм.

1. Принцип лечения

При лечении ожирения в первую очередь необходимо учитывать тот факт, что любое ожирение – это вопрос баланса, т.е. прихода и расхода энергии.

• увеличение физической нагрузки - оптимально 3 раза в день по 20-30 мин до состояния легкой усталости, при этом нагрузка должна быть аэробной и по мере снижения веса тела интенсивность нагрузки должна нарастать, 

• диета с резким уменьшением количества сладких продуктов и насыщенных жиров (молочные продукты, сыр, сливочное масло, сало, жирное мясо) при умеренном потреблении черного хлеба, злаковых, круп, растительных масел и рыбы, введение в рацион жирных кислот ω3-ряда, облегчающих липолиз,

• возможен прием биологически активных пищевых добавок (БАД) подавляющих липогенез, стимулирующих липолиз и окисление жирных кислот (цитримакс, гуарана, L-карнитин), поливитаминных и полиминеральных препаратов при обязательной физической нагрузке,

• при вторичном ожирении обязательно лечение основного заболевания.

31. Инсулиннезависимый сахарный диабет

Основной причиной сахарного диабета II типа считается генетическая предрасположенность– у родственников больного риск заболеть возрастает на 50%.

Однако диабет не возникнет, если не будет частого и/или длительного повышения глюкозы в крови, что бывает при несбалансированном питании. При таком питании накопление жира в адипоците является "стремлением" организма предотвратить гипергликемию. При этом неизбежные изменения метаболизма и мембран адипоцитов ведут к нарушению связывания инсулина с рецепторами, развивается инсулинорезистентность. Нарастающая гипергликемия и компенсаторная гиперсекреция инсулина приводят к усилению липогенеза.

Одновременно фоновый (спонтанный) липолиз в разросшейся жировой ткани вызывает увеличение концентрации насыщенных жирных кислот в крови. Эти кислоты встраиваются в мембраны мышечных и жировых клеток, что также способствует инсулинорезистентности.

Таким образом, два противоположных процесса – липолиз и липогенез – усиливаются и обуславливают развитие сахарного диабета II типа.

1. Принцип лечения

Лечение сахарного диабета II типа должно включать все те же мероприятия, что и при лечении ожирения. При высоком уровне глюкозы обязательно применение гипогликемических средств(глибенкламид, диабетон и т.п.)

32. Билет 11

1. Назовите классы липидов, их свойства, функции. Напишите строение простых и сложных липидов, стероидов.

2. Охарактеризуйте липолиз: химизм, значение, локализация, продукты реакции, роль. Назовите эффекты инсулина, адреналина, глюкагона, кортизола. Как переносятся и где используются образующиеся жирные кислоты? Напишите реакции окисления глицерола до пирувата.

3. Охарактеризуйте пути синтеза фосфолипидов: локализация, значение, химизм реакций, роль аминокислот и витаминов, источники энергии. Что такое липотропные вещества, какова их роль? Что происходит при недостатке липотропных факторов?

33. Билет 12

1. Охарактеризуйте высшие жирные кислоты, свойства, пищевые источники, биологическая роль. Напишите структуру насыщенных, моно- и полиненасыщенных (w6- и w3-ряда) жирных кислот. Как транспортируются жирные кислоты в крови?

2. Напишите реакции окисления стеариновой кислоты и реакции метаболизма ацетил-SКоА в ЦТК. В каких ситуациях и где активен этот процесс? Рассчитайте коэффициент Р/О и количество образованного АТФ.

3. Охарактеризуйте холестерол: значение в организме, химизм синтеза до мевалоната, схема дальнейших этапов, локализация, регуляция, выведение. В чем заключается взаимосвязь обмена ХС и углеводов?

34. Билет 13

1. Укажите виды и функцию производных полиеновых жирных кислот w6- и w3-ряда – эйкозаноидов. Напишите начальные реакции их синтеза на примере арахидоновой кислоты, укажите ферменты. Какие гормоны и лекарства влияют на этот процесс?

2. Напишите реакции окисления пальмитиновой кислоты и реакции метаболизма ацетил-SКоА в ЦТК. В каких ситуациях и где активен этот процесс? Рассчитайте коэффициент Р/О и количество образованного АТФ. В чем заключаются особенности окисления ненасыщенных жирных кислот? Напишите реакции превращения жирных кислот с нечетным числом атомов углерода.

3. Опишите обмен ЛПВП и ЛПНП: строение, апобелки, взаимодействие в плазме крови, роль в обмене холестерола и его эфиров, роль ЛХАТ. Как происходит утилизация ЛПНП в клетках? Для чего используется холестерол в клетке и как выводится?

35. Билет 14

1. Охарактеризуйте триацилглицеролы: локализация, химическая структура, физико-химические свойства, жирные кислоты в составе ТАГ (их строение), биологическая роль. Как осуществляется транспорт ТАГ в крови?

2. Что такое кетоновые тела? Напишите реакции синтеза кетоновых тел. Объясните причины кетонемии и кетонурии при голодании и сахарном диабете. Как и где утилизируются кетоновые тела?

3. Дайте характеристику хиломикронам и ЛПОНП: состав, апобелки, схема строения, функции. Каков метаболизм хиломикронов и ЛПОНП в капиллярах тканей? Поясните роль липопротеинлипазы. Как она активируется?

36. Билет 15

1. Охарактеризуйте стероиды: химическая структура (холестерол, эфиры ХС, желчные кислоты), локализация, физико-химические свойства, биологическая роль. Как транспортируется холестерол в крови?

2. Каковы особенности обмена ТАГ и жирных кислот при потреблении пищи, голодании, покое, мышечной активности, сахарном диабете 1 и 2 типов? Назовите процессы и отметьте роль гормонов при этих состояниях.

3. Поясните биохимический механизм нарушений (процессы, реакции, патогенез): ожирение, жировая инфильтрация печени, гиперлипопротеинемии I и V типа.

37. Билет 16

1. Охарактеризуйте фосфолипиды: химическая структура, локализация, жирные кислоты, обычно присутствующие в составе ФЛ (строение), свойства, функция.

2. Охарактеризуйте липогенез: химизм, значение, локализация, субстраты, связь с обменом глюкозы, роль, механизм действия и эффект инсулина, адреналина, глюкагона, кортизола. В чем отличия биосинтеза ТАГ в жировой ткани и в печени? Напишите реакции синтеза глицерол-3-фосфата из глюкозы.

3. Поясните биохимический механизм нарушений при атеросклерозе (процессы, реакции, патогенез).

38. Билет 17

1. Охарактеризуйте сфинголипиды (сфингомиелины) и гликолипиды (цереброзиды, сульфолипиды, ганглиозиды): компоненты, строение, биологическая роль и функции.

2. Охарактеризуйте синтез пальмитиновой кислоты, начиная от глюкозы: локализация, условия, значение, ключевые стадии до ацетил-SКоА, реакции синтеза пальмитиновой кислоты, роль цитрата, ферменты. В чем заключается взаимосвязь обмена липидов и углеводов?

3. Поясните биохимический механизм нарушений (процессы, реакции, патогенез): гиперлипопротеинемия IIa и IIб типа, желчекаменная болезнь.

39. Билет 18

1. Напишите химическое строение желчных кислот, схему их синтеза, отметьте участие витаминов. Какова их роль? Каковы причины и последствия нарушений переваривания и всасывания липидов?

2. Напишите реакции окисления стеариновой кислоты и реакции метаболизма ацетил-SКоА в ЦТК. В каких ситуациях и где активен этот процесс? Рассчитайте коэффициент Р/О и количество образованного АТФ.

3. Как регулируется обмен липидов? Поясните механизм и направленность влияния инсулина, глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов на липолиз и липогенез, синтез и окисление жирных кислот, синтез холестерола.

40. Билет 19

1. Укажите пищевые источники липидов и суточную потребность. Охарактеризуйте переваривание всех классов липидов в ЖКТ. Поясните роль желчи в этом процессе.

2. Охарактеризуйте липолиз: химизм, значение, локализация, продукты реакции, роль. Назовите эффекты инсулина, адреналина, глюкагона, кортизола. Как переносятся и где используются образующиеся жирные кислоты? Напишите реакции окисления глицерола до пирувата.

3. Поясните биохимический механизм нарушений при сахарном диабете 2 типа (процессы, реакции, патогенез). Что такое липидозы? В чем они заключаются?

41. Билет 20

1. Назовите классы липидов, их свойства, функции. Напишите строение простых и сложных липидов, стероидов.

2. Что такое кетоновые тела? Напишите реакции синтеза кетоновых тел. Объясните причины кетонемии и кетонурии при голодании и сахарном диабете. Как и где утилизируются кетоновые тела?

3. Охарактеризуйте холестерол: значение в организме, химизм синтеза до мевалоната, схема дальнейших этапов, локализация, регуляция, выведение. В чем заключается взаимосвязь обмена ХС и углеводов?

42. Билет 21

1. Охарактеризуйте высшие жирные кислоты, свойства, пищевые источники, биологическая роль. Напишите структуру насыщенных, моно- и полиненасыщенных (w6- и w3-ряда) жирных кислот. Как транспортируются жирные кислоты в крови?

2. Охарактеризуйте липогенез: химизм, значение, локализация, субстраты, связь с обменом глюкозы, роль, механизм действия и эффект инсулина, адреналина, глюкагона, кортизола. В чем отличия биосинтеза ТАГ в жировой ткани и в печени? Напишите реакции синтеза глицерол-3-фосфата из глюкозы.

3. Опишите обмен ЛПВП и ЛПНП: строение, апобелки, взаимодействие в плазме крови, роль в обмене холестерола и его эфиров, роль ЛХАТ. Как происходит утилизация ЛПНП в клетках? Для чего используется холестерол в клетке и как выводится?

43. Билет 22

1. Для чего происходит ресинтез липидов в стенке кишечника? Напишите реакции ресинтеза триацилглицеролов и эфиров холестерола. В каком виде они отправляются в кровь?

2. Напишите реакции окисления пальмитиновой кислоты и реакции метаболизма ацетил-SКоА в ЦТК. В каких ситуациях и где активен этот процесс? Рассчитайте коэффициент Р/О и количество образованного АТФ. В чем заключаются особенности окисления ненасыщенных жирных кислот? Напишите реакции превращения жирных кислот с нечетным числом атомов углерода.

3. Охарактеризуйте пути синтеза фосфолипидов: локализация, значение, химизм реакций, роль аминокислот и витаминов, источники энергии. Что такое липотропные вещества, какова их роль? Что происходит при недостатке липотропных факторов?

44. Билет 23

1. Укажите виды и функцию производных полиеновых жирных кислот w6- и w3-ряда – эйкозаноидов. Напишите начальные реакции их синтеза на примере арахидоновой кислоты, укажите ферменты. Какие гормоны и лекарства влияют на этот процесс?

2. Охарактеризуйте синтез пальмитиновой кислоты, начиная от глюкозы: локализация, условия, значение, ключевые стадии до ацетил-SКоА, реакции синтеза пальмитиновой кислоты, роль цитрата, ферменты. В чем заключается взаимосвязь обмена липидов и углеводов?

3. Дайте характеристику хиломикронам и ЛПОНП: состав, апобелки, схема строения, функции. Каков метаболизм хиломикронов и ЛПОНП в капиллярах тканей? Поясните роль липопротеинлипазы. Как она активируется?

45. Билет 24

1. Охарактеризуйте триацилглицеролы: локализация, химическая структура, физико-химические свойства, жирные кислоты в составе ТАГ (их строение), биологическая роль. Как осуществляется транспорт ТАГ в крови?

2. Каковы особенности обмена ТАГ и жирных кислот при потреблении пищи, голодании, покое, мышечной активности, сахарном диабете 1 и 2 типов? Назовите процессы и отметьте роль гормонов при этих состояниях.

3. Поясните биохимический механизм нарушений при атеросклерозе (процессы, реакции, патогенез).

46. Билет 25

1. Охарактеризуйте фосфолипиды: химическая структура, локализация, жирные кислоты, обычно присутствующие в составе ФЛ (строение), свойства, функция.

2. Охарактеризуйте липолиз: химизм, значение, локализация, продукты реакции, роль. Назовите эффекты инсулина, адреналина, глюкагона, кортизола. Как переносятся и где используются образующиеся жирные кислоты? Напишите реакции окисления глицерола до пирувата.

3. Поясните биохимический механизм нарушений (процессы, реакции, патогенез): гиперлипопротеинемия IIa и IIб типа, желчекаменная болезнь.

47. Билет 26

1. Охарактеризуйте сфинголипиды (сфингомиелины) и гликолипиды (цереброзиды, сульфолипиды, ганглиозиды): компоненты, строение, биологическая роль и функции.

2. Напишите реакции окисления стеариновой кислоты и реакции метаболизма ацетил-SКоА в ЦТК. В каких ситуациях и где активен этот процесс? Рассчитайте коэффициент Р/О и количество образованного АТФ.

3. Поясните биохимический механизм нарушений (процессы, реакции, патогенез): ожирение, жировая инфильтрация печени, гиперлипопротеинемии I и V типа.

48. Билет 27

1. Напишите химическое строение желчных кислот, схему их синтеза, отметьте участие витаминов. Какова их роль? Каковы причины и последствия нарушений переваривания и всасывания липидов?

2. Охарактеризуйте синтез пальмитиновой кислоты, начиная от глюкозы: локализация, условия, значение, ключевые стадии до ацетил-SКоА, реакции синтеза пальмитиновой кислоты, роль цитрата, ферменты. В чем заключается взаимосвязь обмена липидов и углеводов?

3. Охарактеризуйте пути синтеза фосфолипидов: локализация, значение, химизм реакций, роль аминокислот и витаминов, источники энергии. Что такое липотропные вещества, какова их роль? Что происходит при недостатке липотропных факторов?

49. Билет 28

1. Охарактеризуйте стероиды: химическая структура (холестерол, эфиры ХС, желчные кислоты), локализация, физико-химические свойства, биологическая роль. Как транспортируется холестерол в крови?

2. Напишите реакции окисления пальмитиновой кислоты и реакции метаболизма ацетил-SКоА в ЦТК. В каких ситуациях и где активен этот процесс? Рассчитайте коэффициент Р/О и количество образованного АТФ. В чем заключаются особенности окисления ненасыщенных жирных кислот? Напишите реакции превращения жирных кислот с нечетным числом атомов углерода.

3. Поясните биохимический механизм нарушений при сахарном диабете 2 типа (процессы, реакции, патогенез). Что такое липидозы? В чем они заключаются?

50. Билет 29

1. Укажите пищевые источники липидов и суточную потребность. Охарактеризуйте переваривание всех классов липидов в ЖКТ. Поясните роль желчи в этом процессе

2. Что такое кетоновые тела? Напишите реакции синтеза кетоновых тел. Объясните причины кетонемии и кетонурии при голодании и сахарном диабете. Как и где утилизируются кетоновые тела?

3. Как регулируется обмен липидов? Поясните механизм и направленность влияния инсулина, глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов на липолиз и липогенез, синтез и окисление жирных кислот, синтез холестерола.

51. Билет 30

1. Для чего происходит ресинтез липидов в стенке кишечника? Напишите реакции ресинтеза триацилглицеролов и эфиров холестерола. В каком виде они отправляются в кровь?

2. Напишите реакции окисления пальмитиновой кислоты и реакции метаболизма ацетил-SКоА в ЦТК. В каких ситуациях и где активен этот процесс? Рассчитайте коэффициент Р/О и количество образованного АТФ. В чем заключаются особенности окисления ненасыщенных жирных кислот? Напишите реакции превращения жирных кислот с нечетным числом атомов углерода.

3. Опишите обмен ЛПВП и ЛПНП: строение, апобелки, взаимодействие в плазме крови, роль в обмене холестерола и его эфиров, роль ЛХАТ. Как происходит утилизация ЛПНП в клетках? Для чего используется холестерол в клетке и как выводится?