57. Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов. Регуляция

Биосинтез пиримидинов несколько отличается от биосинтеза пуринов. Главное отличие состоит в том, что синтез пуринов осуществляется на основе молекулы рибозофосфата (ФРПФ) как базовой, а при синтезе пиримидинов сахар присоединяется только после полного сформирования пиримидинового кольца (реакция: оротовая кислота + ФРПФ  ОМР + PP_i). Между тем, оба пути имеют ряд общих предшественников: ФРПФ, глутамин, СО₂ и аспартат. Также для обоих синтезов важно присутствие производных тетрагидрофолата как доноров атомов углерода (в данном случае в качестве донора метильных групп).

Реакция 1 При взаимодействии глутамина, СО₂ и АТР образуется фосфорилированная форма карбамоила – карбамоилфосфат. Реакция катализируется карбамоилфосфатсинтазой.

H₂N–COOH – карбамоил

H₂N–CO-O-РО₃^2- - карбамоилфосфат

Реакция 2 Карбамоилфосфат конденсируется с аспартатом с образованием карбамоил-аспартата. Катализируется аспартаттранскарбамоилазой.

Реакция 3 Данная молекула замыкается в кольцевую (при этом высвобождается Н₂О). Получаем соединение дигидрооротат – первый циклический предшественник пиримидинов.

Реакция 4 При дегидрировании дигидрооротата в положениях кольца С₅-С₆ (нумерация ведется в соответствии с принятой у пиримидинов) получаем оротат (оротовую кислоту).

Реакция 5 К оротату присоединяется остаток рибозофосфата от ФРПФ (фосфорибозил-пирофосфата). В результате образуется оротодинмонофосфат (ОМР) и высвобождается пирофосфат. Последний затем разлагается неорганической пирофосфатазой (PP_i  2P_i), смещая этим весь процесс вправо.

Реакция 6 Происходит декарбоксилирование оротата в ОМР с образованием уридинмонофосфата (UMP) – первого истинного пиримидинового нуклеотида.

Далее следуют реакции образования нуклеозидди- и трифосфатов, дезоксирибо-нуклеотидов, а также других типов нуклеотидов – цитидиновых и тимидиновых.

Образование нуклеозидди- и трифосфатов происходит под действием, соответственно, нуклеозидмонофосфаткиназы и нуклеозиддифосфаткиназы (сходно с пуриновыми нуклеотидами).

Восстановление рибонуклеотидов до 2`-дезоксирибонуклеотидов также осуществляется на уровне нуклеозиддифосфатов и аналогично таковому у пуринов.

Образование цитидинтрифосфатов (СТР) происходит из уридинтрифосфатов (UTP) в результате реакции аминирования в положении 4 пиримидинового кольца. Реакция идет с участием глутамина и АТР.

Тимидинмонофосфат (2`-дезоксирибоТМР, dTMP) образуется из 2`-дезоксирибоUМР (dUMP) в результате реакции метилирования по 5 положению пиримидинового кольца. Донором метильной группы в данной реакции выступает N⁵,N¹⁰-метилентетрагидрофолат, который переходит в тетрагидрофолат.

Регуляция биосинтеза пиримидинов

Решающий этап в данном метаболическом пути – образование карбамоиласпартата. Фермент катализирующий эту реакцию, аспартаттранскарбамоилаза, ингибируется одним из конечных продуктов данного пути – СМР. Еще один регуляторный элемент – карбамоилфосфат-синтетаза. Она ингибируется другим конечным продуктом – UMP, а также пуриновыми нуклеотидами, но в то же время активируется ФРПФ.

В целом, скорости синтеза пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов контролируются взаимосвязанно. Например, ФРПФ-синтаза, катализирующая образования общего предшествен-ника обоих этих групп нуклеотидов, ингибируется по принципу обратной связи как пуриновыми, так и пиримидиновыми нуклеотидами.