50) Метаболизм глицерофосфолипидов.

В тканях происходит постоянное обновление глицерофосфолипидов. Но в отличие от других молекул (например, белков) последние способны к частичному обновлению, то есть к обновлению какой-то части фосфолипида, таким образом в данном случае мы наблюдаем 2 процесса:

3. Обновление глицерофосфолипидов.

4. Синтез глицерофосфолипидов.

Обновление

Обновление основано на наличии в клетке специфических ферментов фосфолипаз, способных гидролизовать эфирные связи в липиде. Причем каждый вид фосфолипаз обладает строгой специфичностью к определенному участку глицерофосфолипида.

Важнейшие – это фосфолипазы А₁, А₂, С и D.

Фосфолипаза А₁ осуществляет гидролиз эфирной связи в положении 1, то есть от 1-ого положения фосфолипида отщепляется свободная жирная кислота.

Фосфолипаза А₂ – работает сходным образом, но во втором положении.

Фосфолипаза С – работает в третьем положении, то есть отщепляет фосфо-рилированное азотистое основание в третьем положении липида.

Фосфолипаза D отщепляет азотистое основание с образованием фосфатидата.

После гидролиза какого-либо из участков липида возможен его ресинтез заново.

Распад

Однако данные ферменты принимают участие и в полном распаде глицерофосфолипидов.

Рассмотрим это на примере лецитина.

1. Сначала на фосфатидилхолин действует фосфолипаза А₂. Мы получаем лизолецитин (то есть – без ацильной группы во втором положении).

2. Затем под действием лизофосфолипазы отщепляется вторая ацильная группа. Получаем глицеролфосфохолин.

3. После этого специфическая гидролаза отщепляет холин от данного соединения.

Таким образом, мы получаем глицерол-3-фосфат и основание (холин).

Синтез

Глицерофосфолипиды образуются либо из фосфатидата (например, фосфатидилинозитол), либо из 1,2-диацилглицерола (например, фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин).

Фосфатидилинозитол

При синтезе фосфатидилинозитола цитидинтрифосфат (СТР) взаимодействует с фосфатидатом с образованием цитидиндифосфатдиацилглицерола (СТР-диацилглицерола), который при участии фермента СТР-диацилглицерол-инозитолтрансферазы реагирует с инозитолом, в результате чего образуется фосфатидилинозитол.

Фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин

В процессе биосинтеза фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина (лецитина и кефалина) холин и этаноламин должны сначала перейти в активную форму. На первой стадии в результате реакции с АТР образуется соответствующий монофосфат (фосфохолин или фосфоэтаноламин), который затем реагирует с СТР, с образованием либо цитидиндифосфохолина (СТР-холин), либо цитидиндифосфоэтаноламина (СТР-этаноламин).

В такой активной форме холин или этаноламин вступает в реакцию с 1,2-диацилглицеролом. Эти фосфорилированные основания (фосфохолин или фосфоэтаноламин) переносятся на диацилглицерол и образуется либо фосфатидилхолин, либо фосфатидилэтаноламин.

Фосфатидилсерин

Фосфатидилсерин синтезируется путем прямого взаимодействия фосфатидилэтаноламина и серина. Происходит реакция замещения азотистого основания на остаток аминокислоты.

В свою очередь фосфатидилсерин может декарбоксилироваться с образованием фосфатидилэтаноламина.

Дополнительный альтернативный путь синтеза фосфатидилхолина существует в печени. Здесь фосфатидилхолин синтезируется из фосфатидилэтаноламина путем последовательного метилирования остатка этаноламина с участием S-аденозилметионина в качестве донора метальных групп.

Кардиолипин

Присутствующий в митохондриях фосфолипид кардиолипин (дифосфатидилглицерол) образуется из фосфатидилглицерола, который в свою очередь синтезируется из СТР-диацилглицерола и глицерол-3-фосфата.

51. Биосинтез холестерола и других стероидов.

Биосинтез холестерина — образование в живом организме органического спирта холестерина стероидной природы. Синтез холестерина происходит в клетках печени (50 %), кишечнике и коже. В клетке он идёт в гладком эндоплазматическом ретикулуме и цитозоле. Биосинтез холестерина служит основой синтеза других стероидных соединений. Начальные этапы синтеза являются общими с этапами синтеза других изопреноидов.

В настоящее время установлена следующая цепь биосинтеза холестерина, включающая в себя несколько ступеней. (Образование промежуточных соединений этого пути может происходить и другими способами).

• Превращение трёх молекул активного ацетата в пятиуглеродный мевалонат. Cинтез мевалоната протекает в три этапа.

1. Образование ацетоацетил-КоА из двух молекул ацетил-КоА с помощью тиолазного фермента ацетоацетилтрансферазы. Реакция обратима. Происходит в цитозоле.

2. Образование β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА из ацетоацетил-коА с третьей молекулой ацетил-КоА с помощью гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтазы). Реакция также обратима. Происходит в цитозоле.

3. Образование мевалоната восстановлением ГМГ и отщеплением HS-KoA с помощью НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза). Происходит в гЭПР. Это первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина, а также она лимитирует скорость биосинтеза холестерина. Отмечены суточные колебания синтеза этого фермента. Активность его увеличивается при введении инсулина и тиреоидных гормонов, снижается при голодании, введении глюкагона, глюкокортикоидов.

• Превращение мевалоната в активный изопреноид — изопентенилпирофосфат.

1, 2. Вначале мевалоновая кислота дважды фосфорилируется с помощью АТФ: до 5-фосфомевалоната, а затем до 5-пирофосфомевалоната.

3. 5-пирофосфомевалонат фосфорилируется по 3 атому углерода, образуя нестабильный промежуточный продукт — 3-фосфо-5-пирофосфомевалонат.

4. Последний декарбоксилируется и дефосфорилируется, образуется изопентенилпирофосфат.

• Образование тридцатиуглеродного изопреноида сквалена из шести молекул изопентенилдифосфата.

  1. Изопентенилпирофосфат изомеризуется в диметилаллилпирофосфат.

  2. Конденсация изопентенилпирофосфата (С5) с диметилаллилпирофосфатом (С5) и образование геранилпирофосфата (С10). При этом высвобождается молекула пирофосфата.

  3. Конденсация изопентенилпирофосфата (С5) с геранилпирофосфатом (С10). Образуется фарнезилпирофосфат (С15) и высвобождается ещё одна молекула пирофосфата.

  4. Конденсация двух молекул фарнезилпирофосфата (С15) «голова-к-голове» и образование сквалена (С30). Реакция проходит с затратой НАДФН, и высвобождаются две молекулы пирофосфата. Молекулы фарнезилпирофосфата конденсируются концами, несущими пирофосфатные группы. Сначала отщепляется одна пирофосфатная группа и образуется промежуточный прескваленпирофосфат. Он, в свою очередь, восстанавливается с помощью НАДФН. Второй пирофосфат уходит. Образуется сквален.

• Циклизация сквалена в ланостерин.

  1. Под действием скваленэпоксидазы образуется эпоксид сквалена.

2. Затем эпоксид сквалена циклизуется в ланостерин. При этом метильная группа у С14 переносится на С13, а метильная группа у С8 — на С14.

• Последующее превращение ланостерина в холестерин.

Ланостерин превращается в мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума в холестерин.

1. Метильная группа при С14 окисляется, и образуется 14-десметилланостерин.

2. Затем удаляются ещё два метила при С4, и образуется зимостерол.

3. 3. Далее двойная связь C8=С9 перемещается в положение С8=С7 и образуется Δ7,24-холестадиенол.

4. Двойная связь далее перемещается в положение С5=С6,образуется десмостерол.

5. После чего в боковой цепи восстанавливается двойная связь, и образуется холестерин.

Стероидогенез — биологический процесс, при котором стероиды образуются из холестерина и превращаются в другие стероиды. Пути стероидогенеза отличаются у различных видов.

Продукты стероидогенеза включают: Андрогены , Тестостерон , Эстрогены и Прогестерон , Кортикоиды , Кортизол , Альдостерон.

52. Биосинтез сфинголипидов и глицерофосфолипидов.

Синтез сфинголипидов

Сфингомиелины – фосфолипиды, в состав которых входят ЖК, фосфатная группа, холин и сфингозин. Сфингозин синтезируется в ЭПР. Аминокислота серин, активированная пиридоксальфосфатом, вступает в реакцию с пальмитоил-соА. Полученное соединение 2 раза вступает в реакцию ОВР с образованием сфингозина.

Церамид образуется при взаимодействии сфингозина и ацил-соА.

Сфингомиелин образуется в результате реакции церамида с СТР-холином или фосфатидилхолином.

Синтез гликолипидов

Гликосфинголипиды – гликолипиды, в состав которых входит церамид и один или несколько остатков сахара.